Kisunla ^® donanemabe

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Eficácia

No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemabe reduziu em 22,3% a progressão clínica segundo o iADRS. Além disso, 76% dos participantes tratados alcançaram eliminação da placa amiloide na população combinada.

Qual é a eficácia do donanemabe no tratamento da doença de Alzheimer sintomática precoce?

No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, os participantes tratados com donanemabe tiveram uma desaceleração de 22,3% da progressão clínica, conforme medido pela Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer, e 76% dos participantes tratados com donanemabe alcançaram a eliminação da placa amiloide na população combinada.

Estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 de Donanemabe em pacientes com doença de Alzheimer sintomática precoce

A segurança e a eficácia do donanemabe foram avaliadas no TRAILBLAZER-ALZ 2, um estudo de fase 3 controlado por placebo de 76 semanas. Este estudo envolveu adultos com idade entre 60 e 85 anos com doença de Alzheimer (DA) sintomática inicial, definida como

DA prodrômica, a fase sintomática da DA em que o comprometimento cognitivo leve é aparente, ou
DA com demência leve, na qual os sintomas são suficientemente graves para atender aos critérios diagnósticos de demência.¹

Os participantes elegíveis apresentavam:

uma pontuação de 20 a 28 no Miniexame do Estado Mental (MEEM) - as pontuações variam de 0 a 30, com pontuações mais altas indicando melhor desempenho mental, e
presença de patologia amiloide avaliada por tomografia por emissão de pósitrons amiloide (PET) (≥37 centiloides [CL]) com florbetapir F 18 ou florbetabeno F 18 e patologia tau avaliada por imagem PET com flortaucipir F 18.¹

Os exames de TAU PET foram interpretados por leituras visuais e quantitativas e categorizados como:

baixo/médio ou
tau alto.¹

O Apêndice fornece uma descrição das populações do estudo por nível de TAU PET no início do estudo.

Os participantes foram randomizados no início do tratamento duplo-cego na proporção de 1:1 para receber infusões intravenosas a cada 4 semanas de

donanemabe 700 mg para as primeiras 3 doses e 1400 mg subsequentes (n=860), ou
placebo (n=876; administrado como solução salina).^1,2

A conclusão do tratamento ativo no ensaio clínico foi guiada pelos níveis de PET amiloide medidos na semana 24 e na semana 52. Os participantes eram elegíveis para serem transferidos para placebo se o nível de placa amiloide fosse

<11 CL em um único exame PET, ou
11 a <25 CL em 2 exames PET consecutivos.¹

Resultados de eficácia em participantes tratados com donanemabe com doença de Alzheimer sintomática precoce

Os resultados de eficácia resumidos incluem

Resultados clínicos

O resultado primário do TRAILBLAZER-ALZ 2 foi uma mudança na Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer (iADRS) desde o início até a semana 76 em qualquer uma das duas populações:

patologia combinada de tau baixo/médio e população de tau alta, ou
população tau baixa/média.¹

A piora dos escores no iADRS tem sido significativamente associada à diminuição da qualidade de vida do paciente, bem como ao aumento da carga sobre os cuidadores e a sociedade.³ O iADRS é um escore integrado que varia de 0 a 144 e inclui:

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Subescala Cognitiva versão de 13 itens (ADAS-Cog13), intervalo de 0 a 85, com pontuações mais altas correlacionadas a maior déficit de cognição global, e
Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Atividades Instrumentais da Vida Diária (ADCS-iADL), intervalo de 0 a 59, com pontuações mais baixas correlacionadas a maior déficit na função diária.⁴

Para alinhar as escalas, a pontuação ADAS-Cog13 é multiplicada por -1, de modo que a pontuação geral mais baixa do iADRS se correlaciona com maior comprometimento.⁴

A pontuação inicial do iADRS foi semelhante entre o donanemabe e o placebo (aproximadamente 104 na população combinada e aproximadamente 106 na população tau baixa/média, na escala de 0 a 144). A Tabela 1 mostra que, em comparação com o placebo, a coorte de donanemabe teve uma desaceleração da progressão clínica na semana 76, conforme evidenciado pelos escores do iADRS na:

população combinada (22,3%, p<,001) e
população tau baixa/média (35,1%, p<,001).¹

As medidas de resultados clínicos secundários incluíram alterações desde o período basal até a semana 76 na população combinada ou de tau baixo/médio, conforme medido pelas escalas:

CDR-SB
ADAS-Cog13
ADCS-iADL e
MEEM.¹

Os participantes da coorte de donanemabe apresentaram menos declínio, estatisticamente significativo, nessas escalas na semana 76 em comparação com o placebo, tanto na população combinada quanto na de tau baixo/médio (Tabela 1).¹

Tabela 1. Resultados clínicos do TRAILBLAZER-ALZ 2 na semana 76¹

Desfechos clínicos^a	População combinada		Tau baixo/médio
Desfechos clínicos^a	Donanemabe (N=860)	Placebo (N = 876)	Donanemabe (N=588)	Placebo (N = 594)
iADRS^b,c
Linha de base média	104.55	103.82	105.92	105.95
Mudança da linha de base	-10.19	-13.11	-6.02	-9.27
Diferença do placebo (%)	2,92 (22%)^d	NA	3,25 (35%)^d	NA
CDR-SB^e,c
Linha de base média	3.92	3.89	3.72	3.64
Mudança da linha de base	1.72	2.42	1.20	1.88
Diferença do placebo (%)	-0,70 (29%)^d	NA	-0,67 (36%)^d	NA
ADAS-Cog13^b,c
Linha de base média	28.53	29.16	27.41	27.60
Mudança da linha de base	5.46	6.79	3.17	4.69
Diferença do placebo (%)	-1,33 (20%)^d	NA	-1,52 (32%)^d	NA
ADCS-iADL^b,c
Linha de base média	47.96	47.98	48.20	48.56
Mudança da linha de base	-4.42	-6.13	-2.76	-4.59
Diferença do placebo (%)	1,70 (28%)^d	NA	1,83 (40%)^d	NA
MMSE^b
Linha de base média	22.52	22.20	23.11	22.88
Mudança da linha de base	-2.47	-2.94	-1.61	-2.09
Diferença do placebo (%)	0,47 (16%)^f	NA	0,48 (23%)^g	NA

Abreviaturas: ADAS-Cog13 = Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva de 13 itens; ADCS-iADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – subescala instrumental Atividades de Vida Diária; CDR-SB = Escala de Avaliação Clínica de Demência – Soma das Caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer; MMRM = modelo misto para medidas repetidas; MEEM = Miniexame do Estado Mental; NA = não aplicável.

^aOs desfechos clínicos foram pontuados da seguinte forma: iADRS varia de 0 a 144, com pontuações mais baixas indicando maior comprometimento; Os escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com pontuações mais altas indicando maior comprometimento; ADAS-Cog13 (variação de 0 a 85 pontos), com pontuações mais altas indicando um déficit maior; ADCS-iADL (variação de 0 a 59 pontos), com escores mais baixos indicando maior comprometimento; MEEM (variação de 0 a 30 pontos), com pontuações mais baixas indicando maior comprometimento.

^bAvaliado usando análise NCS2 (spline cúbico natural com 2 graus de liberdade).

^cResultado fechado.

^dp<.001 vs placebo.

^eAvaliado usando análise MMRM (modelo misto para medidas repetidas).

^fp = 0,01 vs placebo.

^gp = 0,02 vs placebo.

Principais resultados de biomarcadores

As medidas de desfecho de biomarcadores secundários incluíram

porcentagem de participantes que atingiram a depuração amiloide [definida como <24,1 centiloides (CL) medido por PET amiloide] em 24 e 76 semanas, e
redução da placa amiloide em 76 semanas.¹

Os participantes tratados com donanemabe apresentaram depuração da placa amiloide a partir na semana 24, e em todos os demais períodos de avaliação por PET amiloide realizados no estudo, tanto na população combinadas quanto de tau baixa/média (Tabela 2). Em contraste, ≤0,3% dos participantes que receberam placebo alcançaram a depuração da placa amiloide em qualquer momento (p<,0001 vs donanemabe).¹

Tabela 2. Porcentagem de participantes tratados com donanemabe com eliminação da placa amiloide no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2¹

	Semana 24	Semana 52	Semana 76
População combinada, % (n/N)	30% (226/761)	66% (443/670)	76% (469/614)
População tau baixa/média, % (n/N)	34% (178/521)	71% (330/463)	80% (347/433)

Abreviaturas: CL = centiloides; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

^aA depuração amiloide foi definida como <24,1 CL na tomografia por emissão de pósitrons amiloide, consistente com uma leitura visual negativa.

Conforme mostrado na Tabela 3, os participantes tratados com donanemabe tiveram uma redução maior e estatisticamente significativa da placa amiloide em relação à linha de base em comparação aos participantes tratados com placebo, conforme avaliado pela medição de PET amiloide na:

população combinada (-87 CL), e
população tau baixa/média (-88 CL).¹

Os participantes tratados com placebo tiveram uma mudança de -0,7 CL na população combinada e 0,2 CL na semana 76 na população tau baixa/média.¹

Tabela 3. Alteração dos níveis de placa amiloide em relação à linha de base na semana 76 no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2^1,5

	População combinada		Tau baixo/médio
	Donanemabe (N=765)	Placebo (N = 812)	Donanemabe (N=525)	Placebo (N = 556)
PET amiloide (centiloides)
Linha de base média	104.0	101.8	103.00	100.94
Alteração da linha de base (%)	-87.0 (-83.7)	-0.7	-88.0 (-85.5)	0.2
Em relação ao placebo	-86,4^b	NA	-88,21^b	NA

Abreviaturas: MMRM = modelo misto para medidas repetidas; NA = não aplicável; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SUVR = índice de valor de absorção padronizado.

^aAlteração da linha de base derivada usando a metodologia MMRM com fatores fixos para tratamento, visita, interação tratamento por visita e covariáveis para pontuação inicial, pontuação inicial por interação visita, categoria tau basal e idade na linha de base.

^bp<,0001 vs placebo.

O efeito do tratamento com donanemabe em biomarcadores plasmáticos, como pTau-217, também foi avaliado na semana 76 como desfecho exploratório.¹

Foi observada uma redução no p-Tau217 plasmático com donanemabe em comparação com placebo nas populações combinadas e de tau baixa/média (Tabela 4).¹

Tabela 4. Alteração em relação à linha de base na p-Tau217 plasmática na semana 76 no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2^1,5

	População combinada			Tau baixo/médio
	Donanemabe (N=758)	Placebo (N = 786)	Donanemabe (N=522)		Placebo (N = 537)
Linha de base média	0.67	0.66	0.62		0.59
Alteração da linha de base (% do valor original)	-0.19 (-35.0%)	0.03	-0.22 (-39.0%)		0.04
Diferença do placebo	-0,22^b	NA	-0,25^b		NA

Abreviaturas: NA = não aplicável; P-tau217 = tau fosforilada na treonina 217.

^aA alteração da linha de base e o valor de p são derivados usando a metodologia MMRM (modelo misto para medidas repetidas) com fatores fixos para tratamento, visita, interação tratamento por visita e covariáveis para pontuação inicial, interação pontuação inicial por visita e idade na linha de base.

^bp<,0001 vs placebo.

Tempo prolongado no estado atual da doença

O estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 avaliou a eficácia do donanemabe para prolongar o tempo no estado atual da doença para os participantes como resultados exploratórios, avaliando:

atraso na progressão clínica no iADRS e CDR-SB (ou seja, meses economizados com o tratamento)
risco de progressão para um estágio subsequente usando CDR-Global (CDR-G), e
probabilidade de permanecer estável em 1 ano no CDR-SB (ou seja, não progredir).¹

Os participantes tratados com donanemabe experimentaram estatisticamente significativa em comparação menor progressão da doença em comparação com o placebo em todas as análises de eficácia ao longo do tempo.¹

Atraso na progressão clínica

O atraso na progressão clínica devido ao tratamento com donanemabe, conforme avaliado pelo iADRS e CDR-SB, foi estimado usando um modelo de progressão de tempo para medidas repetidas (PMRM).^1,5

Conforme resumido na Tabela 5, o tratamento com donanemabe atrasou de forma estatisticamente significativa a progressão da doença na semana 76 em comparação com o placebo, conforme medido pelo iADRS e CDR-SB na:

população combinada, e
população tau baixa/média.¹

Tabela 5. Retardo de progressão da doença em 76 semanas no TRAILBLAZER-ALZ 2^1,5

	iADRS^ab	CDR-SB^ac
População combinada^d
Meses economizados vs placebo	2.5	5.4
Porcentagem de economia de tempo	14.1	31
Valor de p vs placebo	<.001	<.001
População tau baixa/média
Meses economizados vs placebo	4,4^b	7.5
Porcentagem de economia de tempo	24.9	42.9
Valor de p vs placebo	<.001	<.001

Abreviaturas: CDR-SB = Escala Clínica de Demência - Soma das Caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer.

^aOs escores do iADRS variam de 0 a 144, com escores mais baixos indicando maior comprometimento, e os escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com feridas mais altas indicando maior comprometimento clínico.

^bO modelo não assumiu desaceleração proporcional ao tempo. Os resultados do teste pré-especificado de suposição de desaceleração proporcional do tempo em 76 semanas foram de 2,6 meses economizados, p = 0,002, mas a suposição proporcional de desaceleração do tempo não foi atendida para o iADRS (p = 0,001 de um teste de razão de verossimilhança).

^cO modelo assumiu uma desaceleração proporcional do tempo.

^dNão pré-especificado como fechado no plano de análise estatística.

Risco de progressão da doença

Um evento de agravamento clínico foi definido como o aumento da pontuação CDR-G desde a linha de base em 2 visitas consecutivas. Um modelo de risco proporcional de Cox foi ajustado para estimar a taxa de risco de progredir para piora clínica entre os grupos de tratamento.⁵

Os participantes tratados com donanemabe tiveram um risco menor de progressão da doença para o próximo estágio da doença até a semana 76 em comparação com o placebo, conforme medido pela escala CDR-G na

população combinada (-37%, p<,0001 vs placebo) e
população tau baixa/média (-39%, p<,001 vs placebo).¹

Probabilidade de permanecer estável em 1 ano (não progredindo)

Para avaliar a probabilidade de permanecer estável, o status dos participantes foi classificado como "não progressivo" se a alteração do CDR-SB em relação à linha de base fosse ≤0 em cada uma das visitas agendadas.⁵

Na semana 52, uma proporção maior e estatisticamente significativa de participantes tratados com donanemabe não progrediu em comparação com o placebo, na

população combinada, e
população tau baixa/média (Tabela 6).¹

Tabela 6. Sem progressão em 52 semanas, conforme medido pelo CDR-SB^b em estudo TRAILBLAZER-ALZ 2¹

	Donanemabe	Placebo
População combinada^c
Porcentagem estimada sem progressão	36%	23%
Valor de p vs placebo	<.001	NA
População tau baixa/média
Porcentagem estimada sem progressão	47%	29%
Valor de p vs placebo	<.00001	NA

Abreviaturas: CDR-SB = Escala de Avaliação Clínica de Demência - Soma de Caixas; NA = não aplicável.

^aNenhuma progressão foi definida como uma alteração do escore CDR-SB em relação à linha de base de ≤0.

^bOs escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com escores mais altos indicando maior comprometimento clínico.

^cNão especificado como fechado no plano de análise estatística.

Data da última revisão: 12-agosto-2025.

Referências

Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
Solomon PR. TRAILBLAZER-ALZ 2: clinical background and study design. Abstract presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.
Wessels AM, Belger M, Johnston JA, et al. Demonstration of clinical meaningfulness of the Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS): association between change in iADRS scores and patient and caregiver health outcomes. Alzheimers Dis. 2022;88(2):577-588. https://doi.org/10.3233/JAD-220303
Wessels AM, Rentz DM, Case M, et al. Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale: clinically meaningful change estimates. Alzheimer's Dement. 2022;8(1):e12312. https://doi.org/10.1002/trc2.12312
Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

Apêndice

Definições de populações por níveis basais de Tau PET

Tabela 7. Populações por níveis basais de flortaucipir F 18 Tau PET¹

População Analisada	Descrição
Tau baixo/médio	População incluindo participantes com linha de base SUVr ≤1.46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia avançada da DA, ou 1,10 ≤ SUVr ≤1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada da DA.
Tau alto	População incluindo participantes com SUVr basal >1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada ou avançada da DA.
População combinada	População incluindo participantes com níveis de tau baixo/médio e alto.

Abreviaturas: AD = doença de Alzheimer; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SUVr = taxa de absorção do valor padrão.

30 de junho de 2025

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Eficácia

No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemabe reduziu em 22,3% a progressão clínica segundo o iADRS. Além disso, 76% dos participantes tratados alcançaram eliminação da placa amiloide na população combinada.

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