Kisunla ^® donanemabe

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📄 Eficácia - Doença de Alzheimer sintomática precoce

Na semana 76 do TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemabe reduziu em 22,3% a progressão clínica e 76% dos participantes eliminaram a placa amiloide (<24,1 CL) na população combinada.

Estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 de Donanemabe em pacientes com doença de Alzheimer sintomática precoce

A segurança e a eficácia do donanemabe foram avaliadas no TRAILBLAZER-ALZ 2, um estudo de fase 3 controlado por placebo de 76 semanas. Este estudo envolveu adultos com idade entre 60 e 85 anos com doença de Alzheimer (DA) sintomática inicial, definida como

DA prodrômica, a fase sintomática da DA em que o comprometimento cognitivo leve é aparente, ou
DA com demência leve, na qual os sintomas são suficientemente graves para atender aos critérios diagnósticos de demência.¹

Os participantes elegíveis tinham

uma pontuação de 20 a 28 no Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) (as pontuações variam de 0 a 30, com pontuações mais altas indicando melhor desempenho) e
presença de patologia amiloide avaliada por tomografia por emissão de pósitrons amiloide (PET) (≥37 centiloides [CL]) com florbetapir F 18 ou florbetabeno F 18 e patologia tau avaliada por imagem PET com flortaucipir F 18.¹

Os exames de TAU PET foram interpretados por leituras visuais e quantitativas e categorizados como

baixo/médio ou
tau alto.¹

O Apêndice fornece uma descrição das populações do estudo por nível de PET TAU no início do estudo.

Os participantes foram randomizados no início do tratamento duplo-cego na proporção de 1:1 para receber infusões intravenosas a cada 4 semanas de

donanemabe 700 mg para as primeiras 3 doses e 1400 mg subsequentes (n=860), ou
placebo (n=876; administrado como solução salina).^1,3

A conclusão do tratamento ativo no ensaio clínico foi guiada pelos níveis de PET amiloide medidos na semana 24 e na semana 52. Os participantes eram elegíveis para serem transferidos para placebo se o nível de placa amiloide fosse

<11 CL em um único exame PET, ou
11 a <25 CL em 2 exames PET consecutivos.¹

Resultados de eficácia em participantes tratados com donanemabe com doença de Alzheimer sintomática precoce

Os resultados de eficácia resumidos incluem

Resultados clínicos
Principais resultados de biomarcadores e
Tempo preservado no estágio atual da doença

Resultados clínicos

Os participantes tratados com donanemabe tiveram eliminação da placa amiloide já na semana 24 e em todos os demais tempos de avaliação de imagem por PET amiloide realizados durante o estudo (Tabela 2).¹ Em contraste, ≤0,3% dos participantes que receberam placebo alcançaram a eliminação da placa amiloide em qualquer momento (p<,0001 vs donanemabe).¹

A piora dos escores no iADRS tem sido significativamente associada à diminuição da qualidade de vida do paciente, bem como ao aumento da carga sobre os cuidadores e a sociedade.⁴ O iADRS é um escore integrado que varia de 0 a 144 e inclui

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Subescala Cognitiva versão de 13 itens (ADAS-Cog13), intervalo de 0 a 85, com pontuações mais altas correlacionadas a maior déficit de cognição global, e
Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer - Atividades Instrumentais da Vida Diária (ADCS-iADL), intervalo de 0 a 59, com pontuações mais baixas correlacionadas a maior déficit na função diária.⁵

Para alinhar as escalas, a pontuação ADAS-Cog13 é multiplicada por -1, de modo que a pontuação geral mais baixa do iADRS se correlaciona com maior comprometimento.⁵

A pontuação inicial do iADRS foi semelhante entre o donanemabe e o placebo (aproximadamente 104 na população combinada e aproximadamente 106 na população tau baixo/médio, na escala de 0 a 144). A Tabela 1 mostra que, em comparação com o placebo, a coorte de donanemabe teve uma desaceleração da progressão clínica na semana 76, conforme evidenciado pelos escores do iADRS no grupo

população combinada (22,3%, p<,001) e
população tau baixa/média (35,1%, p<,001).¹

As medidas de resultados clínicos secundários incluíram alterações desde o início até a semana 76 na população combinada ou de tau baixo/médio, conforme medido pelo

Soma das caixas da escala de classificação clínica de demência (CDR-SB)
Pontuação ADAS-Cog13
escore ADCS-iADL e
Escore do MEEM.¹

Os participantes da coorte de donanemabe experimentaram de forma estatisticamente significativamente menos declínio nessas medidas na semana 76 em comparação com o placebo, tanto na população combinada quanto na de tau baixo/médio (Tabela 1).¹

Tabela 1. Resultados clínicos do TRAILBLAZER-ALZ 2 na semana 76¹

Desfechos clínicos^a	População combinada		Tau baixo/médio
Desfechos clínicos^a	Donanemabe (N=860)	Placebo (N = 876)	Donanemabe (N=588)	Placebo (N = 594)
iADRS^b,c
Linha de base média	104.55	103.82	105.92	105.95
Mudança da linha de base	-10.19	-13.11	-6.02	-9.27
Diferença do placebo (%)	2,92 (22)^d	NA	3,25 (35)^d	NA
CDR-SB^e,c
Linha de base média	3.92	3.89	3.72	3.64
Mudança da linha de base	1.72	2.42	1.20	1.88
Diferença do placebo (%)	-0,70 (29)^d	NA	-0,67 (36)^d	NA
ADAS-Cog13^b,c
Linha de base média	28.53	29.16	27.41	27.60
Mudança da linha de base	5.46	6.79	3.17	4.69
Diferença do placebo (%)	-1,33 (20)^d	NA	-1,52 (32)^d	NA
ADCS-iADL^b,c
Linha de base média	47.96	47.98	48.20	48.56
Mudança da linha de base	-4.42	-6.13	-2.76	-4.59
Diferença do placebo (%)	1,70 (28)^d	NA	1,83 (40)^d	NA
MMSE^b
Linha de base média	22.52	22.20	23.11	22.88
Mudança da linha de base	-2.47	-2.94	-1.61	-2.09
Diferença do placebo (%)	0,47 (16)^f	NA	0,48 (23)^g	NA

Abreviaturas: ADAS-Cog13 = Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva de 13 itens; ADCS-iADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – subescala instrumental Atividades de Vida Diária; CDR-SB = Escala de Avaliação Clínica de Demência – Soma das Caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer; NCS2 = spline cúbico natural com 2 graus de liberdade; MMRM = modelo misto para medidas repetidas; MEEM = Mini-Exame do Estado Mental; NA = não aplicável.

^aOs desfechos clínicos foram pontuados da seguinte forma: iADRS variam de 0 a 144, com pontuações mais baixas indicando maior comprometimento; Os escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com pontuações mais altas indicando maior comprometimento; Os escores do ADAS-Cog13 variam de 0 a 85, com pontuações mais altas indicando um déficit maior; Os escores do ADCS-iADL variam de 0 a 59, com escores mais baixos indicando maior comprometimento; As pontuações do MEEM variam de 0 a 30, com pontuações mais baixas indicando maior comprometimento.

^bAvaliado usando análise NCS2.

^cResultado fechado.

^dp<.001 vs placebo.

^eAvaliado usando análise MMRM.

^fp = 0,01 vs placebo.

^gp = 0,02 vs placebo.

Principais resultados de biomarcadores

As medidas de desfecho de biomarcadores secundários incluíram

porcentagem de participantes com redução amiloide a níveis mínimos (ou seja, <24,1 CL em PET amiloide) em 24 e 76 semanas, e
alteração da linha de base nos níveis de placa amiloide em 76 semanas.¹

Os participantes tratados com donanemabe atingiram a elegibilidade para mudar para placebo^1,6 e tiveram redução de amiloide para níveis mínimos¹ já na semana 24, e em todos os demais tempos de avaliação de imagem por PET amiloide realizados durante o estudo (Tabela 2). Em contraste, ≤0,3% dos participantes que receberam placebo tiveram redução de amiloide a níveis mínimos em qualquer momento (p<,0001 vs donanemabe).¹

Tabela 2. Porcentagem de participantes tratados com donanemabe com redução da placa amiloide no TRAILBLAZER-ALZ 2^1,6

	População Combinada, % (n/N)				População Tau Baixa/Média, % (n/N)
	Semana 24	Semana 52	Semana 76	Semana 24		Semana 52	Semana 76
Elegível para mudança para placebo^a,b	17 (130/761)	47 (313/672)	69 (429/620)	20 (106/521)		52 (241/464)	74 (321/437)
Redução da placa amiloide a níveis mínimos^c	30 (226/761)	66 (443/670)	76 (469/614)	34 (178/521)		71 (330/463)	80 (347/433)

Abreviaturas: CL = centilóides; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

^aCritérios de elegibilidade: nível de placa amiloide de <11 CL em qualquer PET amiloide único ou 11 a <25 CL em 2 exames consecutivos.

^bIncluídos participantes de visitas não programadas em cada momento.

^cDefinido como <24,1 CL na tomografia por emissão de pósitrons amiloide, consistente com uma leitura visual negativa.

Conforme mostrado na Tabela 3, os participantes tratados com donanemabe tiveram uma maior redução, estatisticamente significativa, da placa amiloide em relação à linha de base em comparação com os participantes tratados com placebo, conforme avaliado pela medição de PET amiloide na

população combinada (-87 CL), e
população tau baixa/média (-88 CL).¹

Os participantes tratados com placebo tiveram uma mudança de -0,7 CL na população combinada e 0,2 CL na semana 76 na população tau baixo/médio.¹

Tabela 3. Alteração da linha de base^a em Níveis de placa amiloide na semana 76 em TRAILBLAZER-ALZ 2^1,6

	População combinada		Tau baixo/médio
	Donanemabe (N=765)	Placebo (N = 812)	Donanemabe (N=525)	Placebo (N = 556)
Beta-amiloide PET centilóide
Linha de base média	104.0	101.8	103.0	100.9
Alteração da linha de base (%)	-87.0 (-83.7)	-0.7	-88.0 (-85.5)	0.2
Diferença do placebo	-86,4^b	NA	-88,2^b	NA

Abreviaturas: MMRM = modelo misto para medidas repetidas; NA = não aplicável; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

^aAlteração da linha de base derivada usando a metodologia MMRM com fatores fixos para tratamento, visita, interação tratamento por visita e covariáveis para pontuação inicial, pontuação inicial por interação visita, categoria tau basal e idade na linha de base.

^bp<,0001 vs placebo.

O efeito do tratamento com donanemabe nas alterações plasmáticas fosforiladas-tau 217 (P-tau217) na semana 76 também foi avaliado como um desfecho exploratório.¹

Foi observada uma redução no P-tau217 plasmático com donanemabe em comparação com placebo nas populações combinadas e de tau baixa/média (Tabela 4).¹

Tabela 4. Alteração da linha de base^a no plasma P-tau217 na semana 76 no TRAILBLAZER-ALZ 2^1,6

	População combinada			Tau baixo/médio
	Donanemabe (N=758)	Placebo (N = 786)	Donanemabe (N=522)		Placebo (N = 537)
Linha de base média	0.67	0.66	0.62		0.59
Alteração da linha de base (% do valor original)	-0.19 (-35.0%)	0.03	-0.22 (-39.0%)		0.04
Diferença do placebo	-0,22^b	NA	-0,25^b		NA

Abreviaturas: MMRM = modelo misto para medidas repetidas; NA = não aplicável; P-tau217 = tau fosforilada na treonina 217.

^aA alteração da linha de base e o valor de p são derivados usando a metodologia MMRM com fatores fixos para tratamento, visita, interação tratamento por visita e covariáveis para pontuação inicial, interação pontuação inicial por visita e idade na linha de base.

^bp<,0001 vs placebo.

Tempo prolongado no estado atual da doença

O estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 avaliou a eficácia do donanemabe para prolongar o tempo no estado atual da doença para os participantes como resultados exploratórios, avaliando o

atraso na progressão clínica no iADRS e CDR-SB (ou seja, meses economizados com o tratamento)
risco de progressão para um estágio posterior usando CDR-Global (CDR-G), e
probabilidade de permanecer estável em 1 ano no CDR-SB (ou seja, não progressivo).¹

Os participantes que receberam donanemabe apresentaram redução significativa na progressão da doença em relação ao grupo placebo, conforme todas as análises de eficácia baseadas no tempo¹

Atraso na progressão clínica

O atraso na progressão clínica devido ao tratamento com donanemabe, conforme avaliado pelo iADRS e CDR-SB, foi estimado usando um modelo de progressão de tempo para medidas repetidas (PMRM).^1,6

Conforme resumido na Tabela 5, o tratamento com donanemabe atrasou significativamente a progressão da doença na semana 76 em comparação com o placebo, conforme medido pelo iADRS e CDR-SB na

população combinada, e
população tau baixo/médio.¹

Tabela 5. Progressão tardia da doença em 76 semanas no TRAILBLAZER-ALZ 2^1,6

	iADRS^ab	CDR-SB^ac
População combinada^d
Meses economizados vs placebo	2.5	5.4
Porcentagem de economia de tempo	14.1	31
Valor de p vs placebo	<.001	<.001
População tau baixo/médio
Meses economizados vs placebo	4,4^b	7.5
Porcentagem de economia de tempo	24.9	42.9
Valor de p vs placebo	<.001	<.001

Abreviaturas: CDR-SB = Escala Clínica de Demência - Soma das Caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer.

^aOs escores do iADRS variam de 0 a 144, com escores mais baixos indicando maior comprometimento, e os escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com feridas mais altas indicando maior comprometimento clínico.

^bO modelo não assumiu desaceleração proporcional ao tempo. Os resultados do teste pré-especificado de suposição de desaceleração proporcional do tempo em 76 semanas foram de 2,6 meses economizados, p = 0,002, mas a suposição proporcional de desaceleração do tempo não foi atendida para o iADRS (p = 0,001 de um teste de razão de verossimilhança).

^cO modelo assumiu uma desaceleração proporcional do tempo.

^dNão pré-especificado como fechado no plano de análise estatística.

Risco de progressão da doença

Um evento de piora clínico foi definido como o aumento da pontuação CDR-G desde a linha de base em 2 visitas consecutivas. Um modelo de risco proporcional de Cox foi ajustado para estimar a taxa de risco de progredir para piora clínica entre os grupos de tratamento.⁶

Os participantes tratados com donanemabe tiveram um risco menor de progressão da doença para o próximo estágio até a semana 76 em comparação com o placebo, conforme medido pela escala CDR-G na

população combinada (-37%, p<,0001 vs placebo) e
população tau baixo/médio (-39%, p<,001 vs placebo).¹

Probabilidade de permanecer estável em 1 ano (não progredindo)

Para avaliar a probabilidade de permanecer estável, o status dos participantes foi classificado como "não progressivo" se a alteração do CDR-SB em relação à linha de base fosse ≤0 em cada uma das visitas agendadas.⁶

Na semana 52, uma proporção estatisticamente significativamente maior de participantes tratados com donanemabe não progrediu em comparação com o placebo, na

população combinada, e
população tau baixo/médio (Tabela 6).¹

Tabela 6. Sem progressão^a em 52 semanas, conforme medido pelo CDR-SB^b no TRAILBLAZER-ALZ 2¹

	Donanemabe	Placebo
População combinada^c
Porcentagem estimada sem progressão	36%	23%
Valor de p vs placebo	<.001	NA
População tau baixa/média
Porcentagem estimada sem progressão	47%	29%
Valor de p vs placebo	<.00001	NA

Abreviaturas: CDR-SB = Escala de Avaliação Clínica de Demência - Soma de Caixas; NA = não aplicável.

^aNenhuma progressão foi definida como uma alteração do escore CDR-SB em relação à linha de base de ≤0.

^bOs escores do CDR-SB variam de 0 a 18, com escores mais altos indicando maior comprometimento clínico.

^cNão especificado como fechado no plano de análise estatística.

Extensão de longo prazo do TRAILBLAZER-ALZ 2

Os participantes que completaram o período controlado por placebo do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foram elegíveis para entrar em uma extensão de longo prazo duplo-cego de 78 semanas. Os participantes de início precoce foram aqueles inicialmente randomizados para donanemabe no período controlado por placebo. Os participantes de início tardio foram aqueles inicialmente randomizados para placebo no período controlado por placebo e iniciaram o donanemabe na extensão de longo prazo. Os participantes da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) foram selecionados como controle externo.⁷

Eficácia clínica

Na extensão de longo prazo, os participantes com donanemabe de início precoce mostraram uma diferença no CDR-SB de -1,2 (IC 95%: -1,7, -0,7) versus o grupo controle ADNI ponderado em 3 anos de tratamento.⁷

Os participantes de início tardio tinham doença mais avançada e também se beneficiaram do tratamento com donanemabe com uma diferença no CDR-SB de -0,8 (IC 95%: -1,3, -0,3) versus o grupo ADNI ponderado em 1,5 anos de tratamento.⁷

No escore CDR-G, o tratamento com donanemabe

mostrou uma redução de 27% no risco de progressão para o próximo estágio da doença no grupo de início precoce de donanemabe em comparação com o grupo de início tardio de donanemabe, e
demonstrou modificação da doença por diferenças de tratamento continuadas entre os grupos de início precoce e tardio.⁷

Biomarcadores

Os participantes de início tardio experimentaram redução amiloide quase idêntica (aproximadamente 86 CL) após 1,5 anos de tratamento que os participantes de início precoce.⁷

Dos participantes tratados com donanemabe que atenderam aos critérios de interrupção da dose de donanemabe até a semana 52 no período controlado por placebo (N = 126)

os níveis médios de amiloide permaneceram abaixo de 24,1 CL (ou seja, consistentes com uma leitura visualmente negativa de um PET scan amiloide) em 3 anos,7 e
82% tinham níveis de amiloide abaixo de 24,1 CL em 3 anos.⁶

Dos participantes que foram inicialmente randomizados para donanemabe no período controlado por placebo, 85% preencheram os critérios de interrupção da dose com base nos critérios de PET amiloide dentro de 3 anos.⁶

Data da última revisão: 12-Novembro-2025

Referências

Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemabe in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
Wang H, Nery ESM, Ardayfio P, et al. The effect of modified donanemabe titration on amyloid-related imaging abnormalities with edema/effusions and amyloid reduction: 18-month results from TRAILBLAZER-ALZ 6. J Prev Alzheimers Dis. Published online July 5, 2025. https://doi.org/10.1016/j.tjpad.2025.100266
Solomon PR. TRAILBLAZER-ALZ 2: clinical background and study design. Abstract presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.
Wessels AM, Belger M, Johnston JA, et al. Demonstration of clinical meaningfulness of the Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS): association between change in iADRS scores and patient and caregiver health outcomes. Alzheimers Dis. 2022;88(2):577-588. https://doi.org/10.3233/JAD-220303
Wessels AM, Rentz DM, Case M, et al. Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale: clinically meaningful change estimates. Alzheimer's Dement. 2022;8(1):e12312. https://doi.org/10.1002/trc2.12312
Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
Sims JR. Donanemabe in early symptomatic Alzheimer’s disease: efficacy and safety from the TRAILBLAZER‐ALZ 2 long-term extension. Presented as an oral presentation at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 27-31, 2025; Toronto, Canada.

Apêndice

Definições de populações por níveis basais de Tau PET

Tabela 7. Populações por níveis basais de flortaucipir F 18 Tau PET¹

População Analisada	Descrição
Tau baixo/médio	População incluindo participantes com linha de base SUVr ≤1.46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia avançada da DA, ou 1,10 ≤ SUVr ≤1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada da DA.
Tau alto	População incluindo participantes com SUVr basal >1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada ou avançada da DA.
População combinada	População incluindo participantes com níveis de tau baixo/médio e alto.

Abreviaturas: AD = doença de Alzheimer; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SUVr = taxa de absorção do valor padrão.

12 de novembro de 2025

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Na semana 76 do TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemabe reduziu em 22,3% a progressão clínica e 76% dos participantes eliminaram a placa amiloide (<24,1 CL) na população combinada.

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