📄 Eventos adversos durante os estudos clínicos

Quais foram as reações adversas relatadas nos ensaios clínicos de donanemabe?

TRAILBLAZER-ALZ 2

Um estudo de fase 3, controlado por placebo, de 76 semanas, avaliou a segurança e a eficácia de donanemabe em adultos de 60 a 85 anos com doença de Alzheimer sintomática inicial.¹

Os participantes foram randomizados no início do tratamento duplo-cego na proporção de 1:1 para receber infusões intravenosas a cada 4 semanas de

• donanemabe 700 mg para as primeiras 3 doses e 1400 mg subsequentes (n=860), ou

• placebo (n=876; administrado como solução salina).^1,2

Os dados demográficos basais foram semelhantes entre os grupos de tratamento com donanemabe e placebo. Os 853 participantes tratados com donanemabe eram principalmente mulheres (57%) e brancos (91%), com idade média de 73 anos no início do estudo (variação de 59 a 86 anos).¹

No TRAILBLAZER-ALZ 2,

• a frequência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foi semelhante entre os grupos placebo (82,2%) e donanemabe (89,0%) e

• a maioria dos TEAEs foi leve (placebo, 36,8%; donanemabe, 35,9%) ou moderada (placebo, 36,4%; donanemabe, 41,1%) em gravidade.^1,3 

As reações adversas ao donanemabe foram identificadas com base nos termos preferenciais de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE) relatados no estudo. Os eventos foram determinados como reações adversas com base no nível de associação com o tratamento com donanemabe, avaliados usando:

• critérios estatísticos predefinidos

• plausibilidade biológica para um efeito de donanemabe

• importância clínica, e

• julgamento médico.³

Reações adversas do donanemabe

As reações adversas mais frequentemente relatadas nos participantes tratados com donanemabe no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foram:

• anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA)

• dor de cabeça e

• reações relacionadas à infusão (Tabela 1).¹

Tabela 1. Reações adversas relatadas por ≥5% dos participantes tratados com donanemabe e ≥2% maiores que o placebo no TRAILBLAZER-ALZ 2¹

Reação adversaa	Placebo N=874 %	Donanemabe N=853 %
Micro-hemorragia ARIA-Hb	13	27
ARIA-Ec	2	24
ARIA-H siderose superficialb	3	16
Dor de cabeça	10	14
Reação relacionada à infusão	0,5	9

Abreviaturas: ARIA-E = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - edema observado na ressonância magnética como edema cerebral vasogênico ou derrames sulcais; ARIA-H = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - deposição de hemossiderina, que inclui siderose superficial e micro-hemorragia; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias;

^a MedDRA versão 25.1.

^b Conforme avaliado por ressonância magnética. Um participante pode ter micro-hemorragia e siderose superficial.

^c Conforme avaliado por ressonância magnética ou cluster TEAE.

O Apêndice fornece informações adicionais sobre o ARIA, incluindo uma descrição dos eventos e sintomas.

Eventos adversos graves

Um evento adverso grave (SAE) é definido como qualquer evento ou reação que

• resulta em óbito

• coloca a vida em risco

• requer internação hospitalar ou prolongamento da hospitalização existente

• resulta em incapacidade ou invalidez persistente ou significativa

• é uma anomalia congênita ou defeito congênito, ou

• é um evento ou reação clínica importante "por outras razões graves".³

A frequência de SAEs foi semelhante entre os grupos de tratamento no TRAILBLAZER-ALZ 2.¹A Tabela 2 mostra os SAEs que ocorreram em ≥1% dos participantes nos grupos tratados com donanemabe ou placebo durante o tratamento.

Tabela 2. Eventos adversos graves que ocorrem em ≥1% dos participantes tratados com donanemabe: TRAILBLAZER-ALZ 2^1,3

Evento adverso	Placebo (N=874) n (%)	Donanemabe (N=853) n (%)
Óbitosa	10 (1,1)	16 (1,9)
Participantes ≥1 SAE	138 (15,8)	148 (17,4)
Síncope	13 (1,5)	9 (1,1)
ARIA-E	0 (0,0)	13 (1,5)
COVID-19	4 (0,5)	9 (1,1)

Abreviaturas: ARIA-E: anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - edema observado na ressonância magnética como edema cerebral vasogênico ou derrames sulcais; COVID-19 = doença do coronavírus 19; SAE = evento adverso grave.

^a Os óbitos também são incluídos como SAEs.

Óbitos

No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, foram notificados óbitos em participantes que receberam

• placebo (n=10, 1,1%) e

• donanemabe (n=16, 1,9%).¹

Um total de 3 participantes no grupo de tratamento com donanemabe relataram ARIA grave e posteriormente morreram. Esses óbitos foram atribuídos a

• anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - edema (ARIA-E, n=1)

• anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - deposição de hemossiderina (ARIA-H, n=1) e

• ARIA-E e ARIA-H concomitantes (n=1).¹

Descontinuação devido a eventos adversos

As descontinuações do tratamento do estudo devido a eventos adversos foram maiores no grupo de tratamento com donanemabe em comparação com o grupo placebo: Tabela 3.¹

O evento adverso mais comum que levou à descontinuação de donanemabe foram as reações relacionadas à infusão (4%) em comparação com nenhum caso no grupo placebo.¹

Tabela 3. Eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento em ≥0,5% dos participantes de donanemabe: TRAILBLAZER-ALZ 2¹

Evento adverso	Placebo (N=874) n (%)	Donanemabe (N=853) n (%)
Participantes com descontinuação do tratamento devido a EAs	38 (4,3)	112 (13,1)
Reação relacionada à infusão	0 (0,0)	31 (3,6)
ARIA-E	3 (0,3)	21 (2,5)
ARIA-H	2 (0,2)	7 (0,8)
Hipersensibilidade	0 (0,0)	4 (0,5)

Abreviaturas: EA = evento adverso; ARIA-E = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide-edema; ARIA-H = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide - deposição de hemossiderina.

Dados de segurança da extensão de longo prazo do TRAILBLAZER-ALZ 2

Os participantes que concluíram o período controlado por placebo do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foram elegíveis para entrar em uma extensão de longo prazo (ELP) duplo-cega de 78 semanas. Os participantes de início precoce foram aqueles inicialmente randomizados para donanemabe no período controlado por placebo. Os participantes de início tardio foram aqueles inicialmente randomizados para placebo no período controlado por placebo e que iniciaram o donanemabe na extensão de longo prazo. Os participantes da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (ADNI) foram selecionados como controle externo.⁴

Nenhum novo sinal de segurança foi observado no estudo de extensão de longo prazo em relação ao perfil de segurança estabelecido (Tabela 4). Os participantes que iniciaram donanemabe durante o período controlado por placebo e continuaram com donanemabe por mais de 76 semanas apresentaram um perfil de segurança consistente, com frequências reduzidas de ARIA e reações relacionadas à infusão durante a extensão de longo prazo.⁴

Tabela 4. Visão geral de segurança durante o período da extensão de longo prazo⁴

Evento, n (%)	Início precoce dosados na ELPa	Início precoce dosados na ELPa	Início tardio dosados na ELPa
	Donanemabe → Placebo (N=393)	Donanemabe → Donanemabe (N=157)	Placebo → Donanemabe (N=657)
Óbitosb	8 (2,0)	2 (1,3)	7 (1,1)c
SAEs	80 (20,4)	21 (13,4)	129 (19,6)
Descontinuações do estudo devido a EA	15 (3,8)	6 (3,8)	39 (5,9)
Descontinuações do tratamento devido a EA	15 (3,8)	6 (3,8)	89 (13,5)
TEAEsd	315 (80,2)	133 (84,7)	568 (86,5)
TEAEs considerados relacionados ao tratamentoe	49 (12,5)	52 (33,1)	315 (47,9)
EA de interesse especial
ARIA-E	6 (1,5)	13 (8,3)	171 (26,0)
ARIA-H	55 (14,0)	50 (31,8)	261 (39,7)
Cefaleia	15 (3,8)	11 (7,0)	65 (9,9)
Reações relacionadas à infusão	2 (0,5)	11 (7,0)	49 (7,5)
Siderose superficial do SNC	4 (1,0)	6 (3,8)	44 (6,7)
Micro-hemorragia cerebral	5 (1,3)	5 (3,2)	21 (3,2)
Vômito	8 (2,0)	4 (2,5)	21 (3,2)
Náusea	6 (1,5)	5 (3,2)	17 (2,6)

Abreviaturas: EA = evento adverso; ARIA-E = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide – edema/derrame; ARIA-H = anormalidades de imagem relacionadas à amiloide – micro-hemorragias e depósitos de hemossiderina; SNC = sistema nervoso central; ELP = extensão de longo prazo; SAE = evento adverso grave; TEAE = evento adverso emergente do tratamento.

^a Inclui os participantes que receberam pelo menos uma infusão durante a ELP.

^b Os óbitos também são incluídas como SAEs e descontinuações por EA.

^c Inclui dois óbitos relatados anteriormente devido a ARIA-E e hemorragia intracraniana. A hemorragia intracraniana ocorreu após a administração de trombolítico, quando uma ressonância magnética realizada no mesmo dia mostrou ARIA-E grave.

^d Os TEAEs são EAs basais, definidos como todos os EAs em andamento na primeira dose da ELP; o período pós-basal teve início no dia da primeira infusão da ELP e terminou na data mais precoce entre a descontinuação ou conclusão do estudo, o final do período da ELP + 57 dias, ou a data de corte dos dados.

^e Inclui eventos considerados relacionados ao tratamento do estudo, conforme julgamento do investigador.

Apêndice

Visão geral das anormalidades de imagem relacionadas à amiloide

Anormalidades de imagem relacionadas à amiloide podem ser detectadas por ressonância magnética (RM) cerebral e foram observadas em ensaios clínicos de anticorpos monoclonais direcionados contra formas agregadas de beta amiloide.^3,5 As duas formas de ARIA são

• ARIA-E, observada na ressonância magnética como edema cerebral vasogênico ou derrame sulcal, e

• ARIA-H, que inclui micro-hemorragia e siderose superficial.^5,6 

Estes são eventos normalmente detectados em diferentes sequências de ressonância magnética e acredita-se que compartilhem mecanismos patológicos subjacentes comuns.^5,6

Casos graves de ARIA foram observados em estudos clínicos de donanemabe e alguns foram fatais. Foi observada hemorragia intracerebral maior que 1 cm. Os sintomas da ARIA podem incluir dor de cabeça, confusão, náusea, vômito, instabilidade, tontura, tremor, distúrbios visuais, distúrbios da fala, piora da função cognitiva, alteração da consciência e convulsões.³

Também conhecido como edema vasogênico, acredita-se que o mecanismo do ARIA-E seja uma função do aumento da permeabilidade das células endoteliais capilares cerebrais às proteínas séricas, resultando em aumento do volume de líquido extracelular. É geralmente

• Assintomático

• transitório

• reversível, e

• não associado a edema citotóxico, que resulta de dano celular.^5,6

Na ARIA-H, os depósitos de hemossiderina estão presentes na ressonância magnética, incluindo

• micro-hemorragias, vazamento de sangue de um vaso para o parênquima

• siderose superficial, vazamento de sangue de um vaso para o espaço subaracnóideo adjacente ou compartimento periadventício, e

• hemorragias extensas (hemorragia intracerebral >1 cm de diâmetro).^5,6

Micro-hemorragias e siderose superficial (ou seja, ARIA-H) são frequentemente associadas ao ARIA-E e acredita-se que ambas estejam possivelmente relacionadas à remoção da beta-amiloide perivascular ou ao tráfego amiloide na barreira hematoencefálica.^6,7

Data da última revisão: 31-Agosto-2026

Referências

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239

2. Solomon PR. TRAILBLAZER-ALZ 2: clinical background and study design. Abstract presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

3. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

4. Zimmer JA, Sims JR, Evans CD, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer's disease: results from the TRAILBLAZER-ALZ 2 long-term extension. J Prev Alzheimers Dis. Published online December 1, 2025. https://doi.org/10.1016/j.tjpad.2025.100446

5. Sperling RA, Jack Jr CR, Black SE, et al. Amyloid-related imaging abnormalities in amyloid-modifying therapeutic trials: recommendations from the Alzheimer’s Association Research Roundtable Workgroup. Alzheimers Dement. 2011;7(4):367-385. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.05.2351

6. Cogswell PM, Barakos JA, Barkhof F, et al. Amyloid-related imaging abnormalities with emerging Alzheimer disease therapeutics: detection and reporting recommendations for clinical practice. AJNR Am J Neuroradiol. 2022;43(9):E19-E35. https://doi.org/10.3174/ajnr.A7586

7. Ketter N, Brashear HR, Bogert J, et al. Central review of amyloid-related imaging abnormalities in two phase III clinical trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis. 2017;57(2):557-573. https://doi.org/10.3233/JAD-160216