Mecanismo De Ação

O lebriquizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) de imunoglobulina G4 (IgG4) que se liga com alta afinidade à interleucina (IL)-13 e inibe a sinalização de IL-13 através da via do receptor alfa de IL-4 (IL-4Rα)/receptor alfa 1 de IL-13 (IL-13Rα1), bloqueando assim os efeitos de sinalização intracelular da IL-13 com alta seletividade.¹

Espera-se que o bloqueio da sinalização de IL-13 seja benéfico em doenças nas quais a IL-13 é um dos principais contribuintes para a patogênese da doença. O lebriquizumabe não impede a ligação da IL-13 ao receptor alfa 2 da IL-13 (IL13Rα2 ou receptor isca), que permite a internalização da IL-13 na célula sem sinalização intracelular e com consequente degradação da IL-13 sem sinalização intracelular e com consequente degradação da IL-13. ¹

O lebriquizumabe é um novo mAb IgG4 que se liga com alta afinidade e taxa de dissociação lenta à IL-13. O lebriquizumabe previne seletivamente a formação do complexo de sinalização do receptor heterodímero IL-13Rα/IL-4Rα, bloqueando assim a sinalização de IL-13 com alta potência.^2-4 A Figura 1 apresenta o mecanismo de ação do lebriquizumabe.

Figura 1. Mecanismo de ação do lebriquizumabe^2,3

Figura 1 descrição: o lebriquizumabe se liga à citocina interleucina-13 em um epítopo que se sobrepõe ao local de ligação da subunidade alfa do receptor de interleucina-4, impedindo a heterodimerização dos 2 receptores e bloqueando os efeitos da interleucina-13. A interleucina-13 sinalizadora ainda pode se ligar ao receptor alfa 2 da interleucina-13.

Abreviaturas: IL-13 = interleucina-13; IL-4Rα = receptor alfa de interleucina-4; IL-13Rα1 = proteína alfa 1 do receptor de interleucina-13; IL-13Rα2 = proteína alfa 2 do receptor de interleucina-13.

Propriedades de Ligação do Lebriquizumabe

^{As características de ligação do} lebriquizumabe e de outros mAbs de IL-13 foram avaliadas usando ressonância plasmônica de superfície. A IL-13 circulante em humanos pode ser glicosilada ou aglicosilada, portanto, ambas foram testadas para gerar uma variedade de taxas de ligação. O lebriquizumabe se liga rapidamente à IL-13 e permanece ligado à IL-13 por mais tempo do que outros mAbs de IL-13. A lenta taxa de dissociação da ligação do lebriquizumabe resulta em uma afinidade de ligação muito alta.⁷

Efeitos da Ligação do Lebriquizumabe à IL-13

A ligação de IL-13 a IL-13Rα1 resulta em dimerização de IL-13Rα1/IL-4Rα e subsequente fosforilação/ativação de STAT6. Em um ensaio repórter STAT6, o lebriquizumabe demonstrou uma forte inibição da atividade da IL-13.³

Um ensaio primário de células humanas foi usado para avaliar o impacto do lebriquizumabe na indução de periostina por IL-13. A periostina é uma proteína matricelular secretada que pode ser induzida pela IL-13 em fibroblastos dérmicos. Neste experimento, o lebriquizumabe inibiu completamente a produção de perisotina induzida pelo receptor de IL-13 em fibroblastos dérmicos humanos de maneira dependente da dose. ⁷

Metabolismo do Lebriquizumabe

Espera-se que o lebriquizumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por meio de vias catabólicas da mesma maneira que a IgG endógena. Não se espera que o lebriquizumabe, como mAb, sofra eliminação hepática ou renal significativa.¹

Data da última revisão: 28-março-2025

Referências

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Silverberg JI, Thaci D, Seneschal J, et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two phase 3, randomized, double-blinded, placebo-controlled trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA.

3. Wulur I, Van Horn RD, Ryuzoji A, et al. Lebrikizumab allows interleukin (IL)-13 membrane binding and subsequent internalization through IL-13 receptor alpha 2 (Rα2) (IL-13 decoy receptor). Poster presented at the Inflammatory Skin Disease Summit (ISDS Virtual); November 3-6, 2021. Accessed February 8, 2022.

4. Okragly AJ, Ryuzoji A, Wulur I, et al. Binding, neutralization and internalization of the interleukin-13 antibody, lebrikizumab. Dermatol Ther (Heidelb). 2023;13(7):1535-1547. https://doi.org/10.1007/s13555-023-00947-7

5. Bieber T. Interleukin‐13: targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy. 2020;75(1):54-62. https://doi.org/10.1111/all.13954

6. Miron Y, Miller PE, Hughes C, et al. Mechanistic insights into the antipruritic effects of lebrikizumab, an anti–IL-13 monoclonal antibody. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(3):690-700. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.01.028

7. Okragly A, Ryuzoji A, Daniels M, et al. Comparison of the affinity and in vitro activity of lebrikizumab, tralokinumab, and cendakimab. Poster presented at the Inflammatory Skin Disease Summit (ISDS Virtual); November 3-6, 2021.