📄 Mecanismo de ação

Qual é o mecanismo de ação do lebriquizumabe na dermatite atópica?

Lebriquizumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 que se liga com alta afinidade à IL-13, inibindo sua sinalização através da via IL-4Rα/IL-13Rα1, bloqueando assim os efeitos posteriores da IL-13 com alta seletividade.

Visão Geral do Conteúdo

Informações sobre a prescrição de lebriquizumabe

Mecanismo de Ação do lebriquizumabe

Papel da IL-13 na Dermatite Atópica

Estudos de Ligação com lebriquizumabe

• Propriedades de Ligação ao lebriquizumabe

• Efeitos da Ligação do lebriquizumabe à IL-13

• Internalização do lebriquizumabe/IL-13

• Metabolismo do lebriquizumabe

Informações sobre lebriquizumabe

O lebriquizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) de imunoglobulina G4 (IgG4) que apresenta alta afinidade pela interleucina (IL)‑13. Ao se ligar a essa citocina, impede sua interação com o complexo receptor alfa da interleucina-4 (IL-4Rα)/receptor alfa 1 da interleucina-13 (IL-13Rα1), resultando na inibição da sua sinalização e dos efeitos subsequentes, de forma altamente seletiva.¹

Espera-se que o bloqueio da sinalização da IL-13 seja benéfico em doenças nas quais essa citocina desempenha papel central na patogênese. O lebriquizumabe não impede a ligação da IL-13 ao receptor alfa 2 da IL-13 (IL13Rα2 ou receptor isca), que permite a internalização da IL-13 sem nenhuma sinalização intracelular.¹

Mecanismo de Ação do lebriquizumabe

Lebriquizumabe é um IgG4 mAb que se liga à IL-13 com alta afinidade e lenta taxa de dissociação. Esse mecanismo de ação previne seletivamente a formação do complexo de sinalização dos receptores de heterodímeros IL-13Rα/IL-4Rα, o que resulta no bloqueio da sinalização da IL-13 com alta potência.^2-4 A molécula foi alterada por uma mutação pontual única na região da dobradiça para aumentar sua estabilidade.^5,6

A Figura 1 apresenta o mecanismo de ação do lebriquizumabe.

Figura 1. Mecanismo de ação de lebriquizumabe^2,3

Descrição da Figura 1: Lebriquizumabe se liga à citocina interleucina-13 em um epítopo que se sobrepõe ao local de ligação da subunidade alfa receptor da interleucina-4, prevenindo a heterodimerização dos 2 receptores e bloqueando a sinalização da interleucina-13. A interleucina-13 sinalizadora ainda pode se ligar ao receptor alfa 2 do receptor de interleucina-13 'isca'.

Abreviações: IL-13 = interleucina-13; IL-4Rα = receptor alfa da interleucina-4; IL-13Rα1 = proteína alfa 1 do receptor de interleucina-13; IL-13Rα2 = proteína alfa 2 do receptor de interleucina-13.

Papel da IL-13 na Dermatite Atópica

A interleucina-13, assim como seu respectivo receptor, é considerada um gene candidato associado à dermatite atópica (DA).⁷ A interleucina-13 também pode sensibilizar neurônios por diferentes vias, contribuindo para o prurido e sua cronificação na dermatite atópica.⁸

A Figura 2 oferece uma visão geral do papel da IL-13.

Figura 2. Fontes e impacto da IL-13 na pele⁹

Descrição da Figura 2: Fontes e impacto da interleucina-13 na pele. A interleucina-13 é superexpressa por diferentes tipos celulares na pele de pacientes com dermatite atópica. Essa citocina, associada à resposta imune do tipo 2. exerce efeitos amplos, incluindo a diminuição da função da barreira cutânea, indução de prurido e alterações no microbioma, especialmente relacionadas ao Staphylococcus aureus.

Abreviações: AD = dermatite atópica; EOS = eosinófilo; IL = interleucina; ILC2 = Célula linfoide inata do tipo 2; Célula Th2 = célula auxiliar do tipo 2; TSLP = linfopoietina estromal tímica.

A interleucina-13 desempenha um papel central no comprometimento da barreira cutânea, resultando em sinais de dermatite atópica, incluindo:

• eritema

• induração

• liquenificação

• escoriação

• arranhões, e

• infecções frequentes.^10-15

Foi também avaliada a correlação entre as medidas clínicas de dermatite atópica (DA) e as alterações em biomarcadores específicos no baseline e após o tratamento com lebriquizumabe, em pacientes dos estudos ADvocate1 e ADvocate2 que consentiram com a análise de biomarcadores e possuíam amostras disponíveis.^16,17 Das principais citocinas do tipo 2 no baseline, comparados a controles saudáveis (indivíduos sem dermatite atópica), pacientes com DA moderada a grave apresentaram

• níveis semelhantes de IL-4, e

• níveis aproximadamente 7 vezes maiores de IL-13 (p<.0001), veja a Figura 3.¹⁶

Figura 3. Níveis basais das principais citocinas do tipo 2 em pacientes com DA moderada a grave versus controles saudáveis¹⁶

Descrição da Figura 3: No início do estudo, em comparação com controles saudáveis, os níveis de interleucina-4 não foram significativamente diferentes em pacientes com DA, e os níveis de interleucina-13 foram medidos aproximadamente 7 vezes maiores em pacientes com DA.

Abreviações: AD = dermatite atópica; FG = femtograma; IL = interleucina; HC = controles saudáveis; LLOQ = limite inferior de quantificação; ns = não significativo.

P<.0001 vs HC.

Estudos de Ligação com lebriquizumabe

As características da ligação do lebriquizumabe à IL-13 e o impacto subsequente na ligação da IL-13 à IL-13Rα1, IL-13Rα2 e internalização foram investigadas usando

• diversos estudos in vitro para avaliar a cinética e afinidades de ligação do lebriquizumabe e de outros MAbs que se ligam à IL-13 (ver Figura 4)

• experimentos para avaliar qual impacto o lebriquizumabe (e outros MAbs que se ligam à IL-13) tem na inibição da atividade biológica da IL-13, e

• microscopia confocal e outros estudos para avaliar a potencial internalização dos complexos IL-13/MAb via IL-13Rα2.³

Figura 4. Cinética de ligação in vitro e afinidades de ligação de lebriquizumabe e tralokinumabe^1,9

Descrição da Figura 4: lebriquizumabe se liga à interleucina-13 com uma afinidade ~140 vezes maior que o tralokinumabe. Após interromper a adição da interleucina-13 do experimento, o lebriquizumabe continuou ligado à interleucina-13 por um período mais longo do que o tralokinumabe.

Abreviações: IL-13 = interleucina-13; KD = Constante de Ligação de Dissociação; Kon = Constante de Taxa de Associação; Koff = Constante da Taxa de Dissociação.

Propriedades de ligação ao lebriquizumabe

As características de ligação do lebriquizumabe e de outros MAbs que se ligam à IL-13 foram avaliadas usando ressonância plasmônica de superfície. A IL-13 circulante humana pode estar presente nas formas glicosilada ou aglicosilada; por isso, ambas foram analisadas para avaliar diferentes taxas de ligação. O lebriquizumabe se liga rapidamente à IL-13 e permanece ligado à IL-13 por mais tempo do que outros MAbs direcionados à IL-13. A lenta taxa de dissociação da ligação ao lebriquizumabe resulta em uma afinidade de ligação muito alta.⁹ A Tabela 1 apresenta a cinética e afinidade dessa interação.

Tabela 1. Cinética de ligação e afinidade com IL-13^9,18

	Cinética e Afinidade de Ligação (37ºC, Média + Desvio Padrão, N=3)
	IL-13 humano glicosilado			IL-13 humano aglicosilado
Anticorpo	Kon (M-1S-1)	Koff (s-1)	KD (pM)	Kon (M-1S-1)	Koff (s-1)	KD (pM)
Lebriquizumabe	1,0 ± 0,04 × 106	2,0 ± 0,1 × 10-4	187 ± 7,9	3,7 ± 0,3 × 106	2,3 ± 0,4 × 10-5	6,3 ± 0,9
Tralokinumabe	2,0 ± 0,1 × 106	3,7 ± 0,1 × 10-3	1804 ± 154	4,1 ± 0,8 × 106	3,8 ± 0,9 × 10-3	904 ± 119

Abreviações: IL-13 = Interleucina-13; KD = constante de ligação de dissociação; Koff = constante da taxa de dissociação; Kon = constante da taxa de associação.

Nota: Quanto menor o valor de KD, maior a afinidade de ligação.

Efeitos da ligação do lebriquizumabe à IL-13

A ligação de IL-13 a IL-13Rα1 resulta na dimerização de IL-13Rα1/IL-4Rα e subsequente fosforilação/ativação de STAT6. Em um ensaio de repórter STAT6, o lebriquizumabe demonstrou forte inibição da atividade da IL-13.³

Um ensaio primário com células humanas foi utilizado para avaliar o impacto do lebriquizumabe na indução de periostina mediada por IL-13. A periostina é uma proteína matricelular secretada que pode ser induzida pela IL-13 em fibroblastos dérmicos. Neste experimento, o lebriquizumabe inibiu completamente, de forma dose-dependente, a produção de periostina induzida pelo receptor IL-13 em fibroblastos dérmicos humanos.⁴

A Tabela 2 apresenta os valores de IC50 para a inibição da indução da periostina por MAbs direcionados à IL-13.

Tabela 2. Valores de concentração inibitória máxima média (IC50) para inibição da indução de periostina por lebriquizumabe e tralokinumabe⁴

Anticorpo Monoclonal	Valores IC50 (nM), Média + SD
Lebriquizumabe	7 ± 1
Tralokinumabe	21 ± 1

Abreviação: IC50 = metade da concentração máxima inibitória.

Tanto no ensaio repórter STAT6 quanto nos experimentos primários com células humanas, o lebriquizumabe mostrou maior potência na inibição da atividade da IL-13 em comparação com o tralokinumabe.⁴

Internalização do lebriquizumabe/IL-13

Estudos adicionais de ressonância de plasmon superficial mostraram que o lebriquizumabe se liga à IL-13 em um epítopo diferente do cendakimabe e do tralokinumabe, permitindo assim um método diferente de bloqueio do sinal da IL-13. O lebriquizumabe liga-se à IL-13 em um epítopo que sobrepõe o sítio de ligação da subunidade IL-4Rα, impedindo a heterodimerização da IL-13Rα1/IL-4Rα e bloqueando a sinalização da IL-13. A interleucina-13 ainda pode se ligar ao receptor "isca" IL-13Rα2.³

Para determinar se o complexo lebriquizumabe/IL-13 é internalizado pelo receptor de isca, células humanas de melanoma da pele A375 foram usadas para exame microscópico da ligação e internalização. As células A375 expressam IL-13Rα2, mas não IL-13Rα1, tornando-as uma escolha adequada para examinar a potencial internalização do lebriquizumabe/IL-13 através do receptor de isca.³

Imagens demonstraram que o lebriquizumabe permite que a IL-13 se ligue à IL-13Rα2 na superfície das células A375, enquanto cendakimabe e tralokinumabe impedem essa ligação. Após a ligação à membrana, o complexo lebriquizumabe/IL-13 é internalizado na célula. Uma vez dentro da célula, observa-se colocalização do complexo com lisossomos, sugerindo sua decomposição e remoção do sistema biológico, preservando a regulação endógena da IL-13.³

Metabolismo do lebriquizumabe

Espera-se que o lebriquizumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos por vias catabólicas, da mesma forma que o IgG endógeno. O lebriquizumabe, como MAb, não deve ser eliminado de forma significativa por via hepática ou renal.¹

Data da última revisão: 23 de junho de 2026

Referências

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Silverberg JI, Thaci D, Seneschal J, et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two phase 3, randomized, double-blinded, placebo-controlled trials. Poster presented at: Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD); March 25-29, 2022; Boston, MA.

3. Wulur I, Van Horn RD, Ryuzoji A, et al. Lebrikizumab allows interleukin (IL)-13 membrane binding and subsequent internalization through IL-13 receptor alpha 2 (Rα2) (IL-13 decoy receptor). Poster presented at the Inflammatory Skin Disease Summit (ISDS Virtual); November 3-6, 2021. Accessed February 8, 2022.

4. Okragly AJ, Ryuzoji A, Wulur I, et al. Binding, neutralization and internalization of the interleukin-13 antibody, lebrikizumab. Dermatol Ther (Heidelb). 2023;13(7):1535-1547. https://doi.org/10.1007/s13555-023-00947-7

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