Mecanismo de ação para o controle glicêmico

Mecanismo de Ação

Moa Para Controle Glicêmico

Tirzepatida é um agonista de longa duração do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2 (DM2) para administração subcutânea uma vez por semana.¹

Tirzepatida reduz a concentração de glicose em jejum e pós-prandial em adultos com DM2. Tirzepatida melhora o controle glicêmico por

• Aumentando a secreção de insulina na primeira e segunda fases

• Aumento da sensibilidade à insulina

• Melhorar a função da célula beta

• Redução das concentrações de glucagon em jejum e pós-prandial

• Retardar transitoriamente o esvaziamento gástrico, e

• Diminuir da ingestão alimentar.^2-4

Maior Secreção de Insulina

A tirzepatida aumentou as respostas de secreção de insulina de primeira e segunda fases, avaliadas por clamp hiperglicêmico.³ Conforme apresentado na Figura 1, em um estudo de clamp hiperglicêmico, a taxa de secreção de insulina de primeira fase (0-8 minutos) e a taxa de secreção de insulina de segunda fase (20-120 minutos) aumentaram significativamente com o tratamento com tirzepatida 15 mg em comparação com placebo e semaglutida 1 mg, aumentando assim a taxa de secreção total de insulina.³

Figura 1. Concentração média de insulina ao longo do tempo durante o clamp hiperglicêmico³

Figura 1 descrição: Durante o procedimento de clamp hiperglicêmico, a taxa de secreção de insulina de primeira fase (0-8 minutos) e a taxa de secreção de insulina de segunda fase (20-120 minutos) foram aumentadas com o tratamento com tirzepatida 15 mg em comparação com placebo e semaglutida 1 mg.

Os dados são médias de grupo. A seta vermelha indica a administração de um bolus de arginina intravenosa de 5 g em 120 minutos.

Aumento da Sensibilidade à Insulina

Num estudo de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, a tirzepatida 15 mg melhorou a sensibilidade à insulina num aumento relativo de 63% em relação ao valor basal em 28 semanas, conforme avaliado pelo valor-M derivado do clamp e no contexto de uma perda de peso de 11,2 kg. No mesmo estudo, o efeito da tirzepatida na sensibilidade à insulina foi maior do que a semaglutida 1 mg, que melhorou a sensibilidade à insulina em 35%, juntamente com uma perda de peso de 6,9 kg.³

O mecanismo de ação para o efeito da tirzepatida na melhora da sensibilidade à insulina não está claramente definido; no entanto, em um estudo de fase 2b, muitos marcadores de sensibilidade à insulina melhoraram, incluindo:

• Modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA2-IR)

• Insulina em jejum

• Adiponectina

• Proteína ligadora do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP) 1, e

• IGFBP-2.⁴

Concentrações Reduzidas de Glucagon

A tirzepatida reduz os níveis de glucagon em jejum e pós-prandial de forma dependente de glicose. Tirzepatida 15 mg reduziu a concentração de glucagon em jejum em 28% e a área sob a curva de glucagon (AUC) após uma refeição mista em 43%, em comparação com nenhuma alteração para o placebo após 28 semanas de tratamento.^2,3

A redução da secreção de glucagon com tirzepatida foi observada durante o teste de tolerância à refeição mista. Quando comparado com placebo, a tirzepatida 15 mg reduziu significativamente as concentrações de glucagon estimulado pelo jejum e pela refeição (p<0001 para ambos).³

Retarda o Esvaziamento Gástrico

A tirzepatida retarda o esvaziamento gástrico. O atraso é maior após a primeira dose e esse efeito diminui com o tempo. A tirzepatida retarda a absorção de glicose pós-refeição, reduzindo a glicose pós-prandial.²

Diminuição da ingestão de Alimentos

Tirzepatida diminui a ingestão de alimentos.²

Num estudo de fase 1 em adultos com DM2, o tratamento com tirzepatida 15 mg foi associado a uma redução significativa do peso corporal após 28 semanas em comparação com placebo e semaglutida 1 mg. Isso foi em grande parte impulsionado por:

• reduções da massa gorda, e

• diminuição do apetite e ingestão de energia.⁵

Durante este estudo,

• A composição corporal foi avaliada por densitometria de corpo inteiro para estimar a quantidade de massa gorda

• O apetite foi avaliado por meio de uma escala analógica visual de jejum, avaliando fome, saciedade, sensação de estômago muito cheio e consumo alimentar prospectivo, e

• A ingestão energética foi avaliada por meio de almoço tipo buffet e mensuração dos gramas de macronutrientes consumidos.^5,6

Função de Célula Beta Melhorada

A tirzepatida 15 mg melhorou a função das células beta por um aumento aproximado de 6 vezes em relação ao valor basal em 28 semanas no índice de disposição do clamp (clamp disposition index - cDI). A melhora se deve ao efeito benéfico tanto na secreção de insulina quanto na sensibilidade à insulina. O efeito da tirzepatida sobre a função das células beta foi maior do que o da semaglutida 1 mg e placebo.³

A tirzepatida também mostrou melhorias na avaliação do modelo homeostático (HOMA) 2-B, uma avaliação indireta da saúde das células beta calculada com insulina de jejum ou peptídeo C de jejum, indicando melhorias significativas na função das células beta em adultos com DM2 tratados com tirzepatida 5 mg, 10 mg e 15 mg. Essas melhorias na função das células beta com tirzepatida foram maiores do que com o agonista do receptor de GLP-1 dulaglutida 1,5 mg e placebo.⁴

Efeitos na Resposta Fisiológica à Hipoglicemia

A tirzepatida reduz os níveis de glucagon em jejum e pós-prandiais em adultos com DM2, e seus efeitos sobre a resposta contrarreguladores da hipoglicemia foram investigados.^3,7

Num estudo de clamp hipoglicêmico em pacientes com DM2, a resposta do glucagon à hipoglicemia foi mantida com tirzepatida 15 mg e não diferiu em comparação com o placebo.

Além disso, a resposta de outros hormônios contrarreguladores, incluindo hormônio do crescimento e adrenalina, não diferiu entre os tratamentos, enquanto aumentos nas respostas de cortisol e noradrenalina foram atenuados com tirzepatida 15 mg em comparação com placebo. Durante a hipoglicemia, a secreção de insulina foi reduzida em maior extensão com tirzepatida 15 mg em comparação com placebo.⁷

Data da última revisão: 17-março-2025

Referências

1. Mounjaro [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Heise T, Mari A, DeVries JH, et al. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-arm, phase 1 clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):418-429. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00085-7

4. Thomas MK, Nikooienejad A, Bray R, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(2):388-396. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa863

5. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2023;46(5):998-1004. https://doi.org/10.2337/dc22-1710

6. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with T2D. Abstract presented at: American Diabetes Association; June 3-7, 2022; New Orleans, United States.

7. Pieber TR, Svehlikova E, Urva S, et al. Effect of tirzepatide on the counter-regulatory response to hypoglycemia during a hypoglycemic clamp in people with type 2 diabetes. Abstract presented at: 83rd Scientific Session of the American Diabetes Association; June 23-26, 2023; San Diego, CA, USA.