Surmount-2 - Overview

Redução de Peso em Pessoas com Diabetes tipo 2 - SURMOUNT-2

A tirzepatida é um polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de ação prolongada e agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A tirzepatida é indicada

• para o tratamento de adultos com diabetes tipo 2 (DM2) como adjuvante da dieta e do exercício, e

• como adjuvante de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle de peso crônico em adultos com índice de massa corporal (IMC) inicial de

  • 30 kg/m² ou mais (obesidade) ou

  • 27 kg/m² ou mais (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular, pré-diabetes ou DM2).¹

O SURMOUNT-2 foi um estudo randomizado de 72 semanas, fase 3, duplo-cego, de tirzepatida 10 e 15 mg uma vez por semana, em comparação com placebo em 938 adultos com sobrepeso ou obesidade e DM2.²

Principais critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão para este estudo foram

• idade ≥18 anos

• índice de massa corporal (IMC) de ≥27 kg/m²

• DM2 com hemoglobina glicada (HbA1c) ≥7,0% e ≤10%

• terapia estável com DM2 por pelo menos 3 meses, e

• história de pelo menos um esforço dietético mal sucedido para perder peso.²

Os critérios de exclusão para este estudo foram

• diabetes tipo 1 (DM1)

• histórico de pancreatite

• taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m²

• uso concomitante de inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), agonista oral do receptor de GLP-1 ou qualquer terapia injetável para DM2

• uso de qualquer medicamento para perda de peso nos 3 meses anteriores à triagem

• mudança de peso >5 kg em 3 meses

• tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade, e

• obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos ou formas monogenéticas ou sindrômicas de obesidade.²

Desenho do estudo

O estudo SURMOUNT-2 randomizou 938 participantes do estudo nos Estados Unidos, Argentina, Brasil, Índia, Japão, Porto Rico, Rússia e Taiwan em uma proporção de 1:1:1 para receber tirzepatida 10 ou 15 mg, ou placebo.²

O resultado co-primário deste estudo foi demonstrar que a tirzepatida 10 e/ou 15 mg são superiores em comparação com o placebo para

• alteração percentual no peso corporal desde o início até a semana 72, e

• porcentagem de participantes que alcançaram ≥5% de redução do peso corporal até a semana 72.²

O desenho do estudo incluiu um período de tratamento de 72 semanas, das quais até 20 semanas foi um período de escalonamento da dose. A dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas, aumentada em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até que a dose atribuída de 10 ou 15 mg fosse atingida (ver Figura 1). ^2,3

Figura 1. Desenho do estudo SURMOUNT-2^2,3

Figura 1 descrição: No estudo SURMOUNT-2, a dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas, escalonada em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até que a dose atribuída de 10 ou 15 mg fosse alcançada. A tirzepatida e o placebo foram usados como adjuvantes de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física.

Abreviaturas: QW = toda semana; (T) = visita telefônica.

Características basais

Os dados demográficos basais e as características clínicas dos pacientes randomizados são apresentados na Tabela 1.²

Tabela 1. Dados demográficos e características clínicas da linha de base SURMOUNT-2²

Parâmetro	Tirzepatida 10 mg N=312	Tirzepatida 15 mg N=311	Placebo N=315
Idade, anos	54,3±10,7	53,6±10,6	54,7±10,5
Mulheres, n (%)	158 (50.6)	159 (51.1)	159 (50.5)
Raça, n (%)
Asiático	44 (14.1)	42 (13.5)	39 (12.4)
Negro ou afro-americano	33 (10.6)	22 (7.1)	22 (7.0)
Nativo havaiano ou de outras ilhas do Pacífico	1 (0.3)	1 (0.3)	1 (0.3)
Branco	228 (73.1)	234 (75.2)	248 (78.7)
Múltiplo	6 (1.9)	12 (3.9)	5 (1.6)
Hispânico ou latino	184 (59.0)	189 (60.8)	188 (59.7)
Duração da obesidade, anos	17.6±12.0	17.5±11.0	18.1±11.7
Peso corporal, kg	100,9±20,9	99.6±20.1	101.7±22.3
IMC, kg/m2	36.0±6.4	35,7±6,1	36,6±7,3
Categoria de IMC, n (%)
<30	60 (19.2)	51 (16.4)	52 (16.5)
≥30 até <35	92 (29.5)	114 (36.7)	105 (33.3)
≥35 até <40	94 (30.1)	85 (27.3)	71 (22.5)
≥40	66 (21.2)	61 (19.6)	87 (27.6)
Circunferência da cintura, cm	114,2±14,1	114.6±13.1	116,0±15,7
Pressão arterial, mm Hg
Sistólico	130,6±12,2	130,0±12,3	131,0±11,9
Diastólica	80.2±8.1	79,7±8,7	79,4±8,4
Parâmetros lipídicos, média geométrica mg/dL (coeficiente de variação [%])
Colesterol total	173.9 (24.2)	167.0 (25.1)	174.9 (23.5)
HDL	43.8 (27.0)	42.2 (25.2)	42.7 (25.9)
Não-HDL	127.2 (32.2)	121.9 (34.5)	129.6 (30.8)
LDL	90.5 (44.3)	85.7 (47.2)	92.4 (39.0)
VLDL	69.4 (45.6)	71.1 (44.4)	72.3 (46.1)
Triglicerídeos	158.8 (54.5)	158.5 (49.2)	165.0 (53.6)
TFGe, mL/min/1,73 m2a	95,9±17,8	96,2±17,5	93,5±19,1
Duração do diabetes, anos	8,8±6,9	8.0±6.4	8.8±6.2
HbA1c, %	8.00±0.84	8.07±0.99	7,98±0,84
Glicemia de jejum, mg/dL	158,3±44,0	161,2±49,3	158,5±46,5
Classe de medicamentos anti-hiperglicêmicos, n (%)
Biguanidas	282 (90.4)	276 (88.7)	274 (87.0)
Sulfonilureias	78 (25.0)	78 (25.1)	94 (29.8)
Inibidores de SGLT2	63 (20.2)	62 (19.9)	66 (21.0)
Tiazolidinedionas	11 (3.5)	11 (3.5)	11 (3.5)
Inibidores da α-glicosidase	2 (0.6)	2 (0.6)	4 (1.3)
De outros	0	1 (0.3)	1 (0.3)
Número de medicamentos anti-hiperglicêmicos orais
0	16 (5.1)	23 (7.4)	24 (7.6)
1	177 (56.7)	170 (54.7)	158 (50.2)
2	99 (31.7)	95 (30.5)	108 (34.3)
3	19 (6.1)	22 (7.1)	24 (7.6)
4	1 (0.3)	1 (0.3)	1 (0.3)
Complicações relacionadas ao peso
Hipertensão	201 (64)	202 (65)	217 (69)
Dislipidemia	181 (58)	182 (59)	210 (67)
DCVA	24 (8)	29 (9)	44 (14)
SOP	3 (2)	1 (1)	2 (1)
Apneia obstrutiva do sono	23 (7)	26 (8)	29 (9)
Osteoartrose	41 (13)	44 (14)	58 (18)
Ansiedade / Depressão	43 (14)	34 (11)	34 (11)
DHGNA	49 (16)	59 (19)	54 (17)
Asma ou DPOC	21 (7)	27 (9)	30 (10)
Gota	18 (6)	17 (5)	19 (6)
Número de complicações relacionadas ao pesoc
1	47 (15)	41 (13)	31 (10)
2	80 (26)	80 (26)	77 (24)
3	85 (27)	95 (31)	88 (28)
4	61 (20)	51 (16)	65 (21)
≥5	39 (13)	44 (14)	54 (17)

Abreviaturas: DCVA = doença cardiovascular aterosclerótica; IMC = índice de massa corporal; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; HbA1c = hemoglobina glicada; HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade; DHGNA = doença hepática gordurosa não alcoólica; SOP = síndrome do ovário policístico; SGLT-2 = cotransportador de sódio-glicose-2; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa.

Nota: Os dados são médios ± DP ou n (%) e incluem todos os participantes randomizados, salvo indicação em contrário.

^a TFGe foi calculada com o uso da equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration baseada em creatinina sérica.

^b A categoria "Outros" inclui insulina humana (um participante inscrito inadvertidamente) e repaglinida.

^c O diabetes tipo 2 foi incluído como uma complicação relacionada ao peso.

Descontinuação

As taxas gerais de descontinuação do tratamento foram

• 9,3% no braço de tirzepatida 10 mg

• 13,8% no braço de tirzepatida 15 mg

• 14,9% no braço do placebo.²

Resultados de eficácia

No estudo SURMOUNT-2, ambas as doses de tirzepatida levaram a reduções substanciais e clinicamente significativas do peso corporal, com melhora significativa na HbA1c em comparação com o placebo (Tabela 2).²

Tabela 2. Desfechos primários e secundários para SURMOUNT-2 na semana 72²

Desfechosa	Tirzepatida 10 mg (N=312)	Tirzepatida 15 mg (N=311)	Placebo (N=315)
Variação percentual no peso, %b	-12.8 (0.6)***	-14.7 (0.5)***	-3.2 (0.5)
Participantes com redução de peso ≥5%b	247 (79)***	257 (83)***	102 (32)
Participantes com redução de peso ≥10%b	189 (61)***	202 (65)***	30 (9)
Participantes com redução de peso ≥15%b	124 (40)***	149 (48)***	8 (3)
Participantes com redução de peso ≥20%b	67 (22)***	96 (31)***	3 (1)
Mudança na circunferência da cintura, cmba	-10.8 (0.6)***	-13.1 (0.5)***	-3.3 (0.5)
Alteração na HbA1c, %b	-2.07 (0.06)***	-2.08 (0.07)***	-0.51 (0.07)
Participantes com HbA1c <7%b	271 (87)***	262 (84)***	114 (36)
Participantes com HbA1c ≤6,5%b	249 (80)***	247 (79)***	63 (20)
Participantes com HbA1c <5,7%b	144 (46)***	151 (49)***	12 (4)
Alteração na glicemia de jejum, mg/dLb	-48.9 (2.1)***	-48.9 (2.3)***	-11.0 (2.3)
Alteração percentual na insulina em jejum, %	-29.1 (2.5)*	-37.8 (2.3)***	-16.0 (3.8)
Participantes com redução de peso ≥25%c	28 (9)**	48 (15)***	1 (<1)
Alteração no IMC, kg/m2	-4.7 (0.2)***	-5.4 (0.2)***	-1.2 (0.2)
Alteração do peso corporal, kg	-12.9 (0.6)***	-14.8 (0.5)***	-3.2 (0.5)

Abreviaturas: IMC = índice de massa corporal; HbA1c = hemoglobina glicada.

Nota: Os dados são médias de mínimos quadrados (SE) ou n (%), a menos que especificado de outra forma. Os dados são da estimativa do regime de tratamento. A estimativa do regime de tratamento avaliou os efeitos independentemente da descontinuação do tratamento ou do início da terapia de resgate anti-hiperglicêmica. Todas as alterações são desde a linha de base até a semana 72.

*p=0,0027, **p=0,0002 e ***p<,0001 vs placebo.

^a Os dados de todos os participantes do conjunto completo de análise são incluídos nas comparações de tratamento. Todas as alterações são desde a linha de base até a semana 72.

^b Testado sob um procedimento de controle de erros tipo 1.

^c Este foi um desfecho exploratório pré-especificado.

Resultados de segurança

As taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram

• 3,8% no braço de tirzepatida 10 mg

• 7,4% no braço de tirzepatida 15 mg e

• 3,8% no braço placebo.²

Não houve casos relatados de carcinoma medular de tireoide ou câncer de pâncreas.²

O perfil geral de segurança e tolerabilidade da tirzepatida foi semelhante a outras terapias à base de incretina. Os eventos adversos mais comumente relatados da tirzepatida foram gastrointestinais e foram transitórios e leves a moderados, ocorrendo principalmente durante o período de escalonamento da dose (ver Tabela 3 e Tabela 4).²

Tabela 3. Visão geral dos eventos adversos durante 72 semanas no SURMOUNT-2²

Parâmetros	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Placebo
Pacientes com TEAE ≥1	242 (77.6)	222 (71.4)	239 (75.9)
EA grave	18 (5.8)	27 (8.7)	23 (7.3)
Morte	2 (0.6)	0	0

Abreviaturas: EA = evento adverso; TEAE = evento adverso emergente do tratamento.

^a Todas as mortes foram julgadas por um comitê externo de médicos para saber se a morte foi uma morte relacionada a doenças cardiovasculares ou não.

Tabela 4. Eventos adversos emergentes do tratamento com frequência de ≥5% ao longo de 72 semanas no SURMOUNT-2²

Parâmetro	Tirzepatida 10 mg	Tirzepatida 15 mg	Placebo
Diarreia	62 (19.9)	67 (21.5)	28 (8.9)
Náusea	63 (20.2)	68 (21.9)	20 (6.3)
COVID-19	53 (17.0)	33 (10.6)	53 (16.8)
Vômito	34 (10.9)	41 (13.2)	10 (3.2)
Diminuição do apetite	30 (9.6)	31 (10.0)	7 (2.2)
Constipação	25 (8.0)	28 (9.0)	13 (4.1)
Dispepsia	23 (7.4)	22 (7.1)	10 (3.2)
Hiperglicemia	6 (1.9)	4 (1.3)	45 (14.3)
Infecção do trato respiratório superior	10 (3.2)	12 (3.9)	21 (6.7)
Dor abdominal	12 (3.8)	23 (7.4)	7 (2.2)
Dor de cabeça	16 (5.1)	15 (4.8)	9 (2.9)
Nasofaringite	9 (2.9)	10 (3.2)	17 (5.4)
Eructação	19 (6.1)	13 (4.2)	2 (0.6)
Tontura	17 (5.4)	8 (2.6)	5 (1.6)

Abreviatura: COVID-19 = doença do coronavírus 2019.

^a Os dados são o número de pacientes (%).

Data da última revisão: 12-junho-2025

Referências

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613-626. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X

3. le Roux CW, Zhang S, Aronne LJ, et al. Tirzepatide for the treatment of obesity: rationale and design of the SURMOUNT clinical development program. Obesity (Silver Spring). 2023;31(1):96-110. https://doi.org/10.1002/oby.23612