📄 SURMOUNT 4- Manutenção da redução de peso em adultos com obesidade

Manutenção da Redução de Peso em Adultos Com Obesidade – SURMOUNT-4

A tirzepatida é um polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de ação prolongada e agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A tirzepatida é indicada

• para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2), como adjuvante à dieta e ao exercício físico, e

• como adjuvante a uma dieta de baixa caloria e aumento da atividade física para manejo crônico de peso em adultos com índice inicial de massa corporal (IMC) de

  • 30 kg/m² ou mais (obesidade) ou

  • 27 kg/m² ou mais (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono,
    doenças cardiovasculares, pré-diabetes ou DM2.¹

SURMOUNT-4 foi um estudo clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado, com duração de 88 semanas, que investigou a segurança e eficácia da dose máxima tolerada (MTD) de tirzepatida (10 ou 15 mg), administrada uma vez por semana, em comparação com placebo, na manutenção da redução de peso após um período inicial de tratamento inicial de 36 semanas com tirzepatida MDT, em 670 adultos com sobrepeso ou obesidade, sem diabetes tipo 2 (DM2). ²

Principais critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão para este estudo foram

• Idade ≥18 anos

• IMC de

  • ≥30 kg/m² ou

  • ≥27 kg/m² com pelo menos 1 complicação relacionada ao peso (hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doenças cardiovasculares), e

• Histórico de pelo menos uma tentativa malsucedida para perda de peso por meio de intervenção dietética. ²

Os critérios de exclusão para este estudo foram

• Diabetes

• Histórico de pancreatite

• taxa estimada de filtração glomerular (eGFR) <30 mL/min/1,73 m²

• uso concomitante de qualquer medicamento para perda de peso nos 3 meses anteriores ao rastreamento Mudança de peso >5 kg dentro de 3 meses antes do rastreamento

• tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade, e

• obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos ou formas monogenéticas ou sindrômicas de obesidade. ²

Desenho do Estudo

No estudo SURMOUNT-4, um total de 670 participantes foram randomizados em proporção 1:1 nos Estados Unidos, Argentina, Brasil e Taiwan para receber tirzepatida MTD (10 ou 15 mg) ou placebo. ²

O desfecho principal deste estudo foi demonstrar se a tirzepatida era superior ao placebo quanto à variação percentual do peso corporal desde a randomização (semana 36) até a semana 88. ²

O desenho do estudo incluiu um período total de tratamento de 88 semanas, incluindo

• 36 semanas de fase aberta com tirzepatida na dose máxima tolerada e

• 52 semanas de tratamento duplo-cego com tirzepatida ou placebo (ver Figura 1). ²

A dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas, com escalonamento em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a MTD (10 ou 15 mg). Durante todo o estudo, os participantes receberam aconselhamento sobre estilo de vida por um profissional de saúde qualificado, visando adesão a uma dieta com déficit de 500 kcal/dia e pelo menos 150 minutos de atividade física por semana. ²

Ao final da fase aberta, os participantes que atingiram a MTD de tirzepatida (10 ou 15 mg) foram randomizados na proporção 1:1 para mais 52 semanas de tratamento com tirzepatida MDT (10 ou 15mg) ou placebo. . Ajustes de dose não foram permitidos durante o período de tratamento duplo-cego. ²

Figura 1. Desenho do estudo SURMOUNT-4 4²

Descrição da Figura 1: No estudo SURMOUNT-4, a dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana por 4 semanas, aumentando em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a DTM (10 ou 15 mg). Tirzepatida e placebo foram usados como complemento a uma dieta de baixo teor calórico e aumento da atividade física. O desenho do estudo incluiu um período total de tratamento de 88 semanas: 36 semanas com introdução aberta na tirzepatida, depois período de tratamento duplo-cego de 52 semanas.

Características basais

A características clínicas basais e demográficas dos pacientes randomizados estão apresentadas na Tabela 1. ²

Tabela 1. Demografia e Características Clínicas de Base do SURMOUNT-4²

Parâmetroa	População de Tirzepatida Introdução (N=670)	População Randomizada
		Tirzepatida MTD(N=335)	Placebo (N=335)
Idade, anos	48±13	49±13	48±12
Feminino, n (%)	473 (70.6)	236 (70.4)	237 (70.7)
Raça, n (%)b
Asiático	48 (7.2)	26 (7.8)	22 (6.6)
Negro ou afro-americano	75 (11.2)	39 (11.6)	36 (10.7)
Múltiplo	8 (1.2)	5 (1.5)	3 (0.9)
Havaiano nativo ou outro ilhéu do Pacífico	2 (0.3)	1 (0.3)	1 (0.3)
Branco	537 (80.1)	264 (78.8)	273 (81.5)
Hispânico ou latino, n (%)	296 (44.2)	141 (42.1)	155 (46.3)
Duração da obesidade, yc	15,5±11,8	15,9±12,1	15.2±11.4
Peso corporal, kg	107.3±22.3	84,6±19,8	85,8±22,3
IMC, kg/m²	38,4±6,6	30,3±6,0	30,7±6,8
Categoria IMC, n (%)
<25	0	59 (17.6)	63 (18.8)
≥25 a <30	18 (2.7)	122 (36.4)	120 (35.8)
≥30 a <35	212 (31.6)	88 (26.3)	75 (22.4)
≥35 a <40	215 (32.1)	41 (12.2)	43 (12.8)
≥40	225 (33.6)	25 (7.5)	34 (10.1)
Circunferência da cintura, cm	115.2±14.5	96,8±14,1	98,2±16,0
Pressão arterial, mm Hg
Sistólico	126±13	115±13	115±12
Diastólica	81±8	75±9	76±9
Pulso, batimentos/min	72±9	77±9	78±9
Parâmetros lipídicos, mg/dL
Colesterol total	192,3±39,6	179,9±36,8	180.2±37.3
HDL-C	51,5±13,1	49,1±11,6	48,8±11,5
Não-HDL-C	140,8±37,5	130,8±34,5	131,7±36,2
LDL-C	113,8±32,9	111,0±32,4	113.2±33.6
VLDL	60,3±27,7	45,3±20,7	41,4±16,4
Triglicerídeos	136,2±80,9	99.1±45.1	93.0±44.3
Ácidos graxos livres, mEq/L	0,53±0,22	0,48±0,20	0,51±0,22
eGFR, mL/min/1,73 m2d	97,8±17,2	96,4±18,8	97,9±17,9
HbA1c, %	5,54±0,36	5,07±0,30	5.04±0.31
Glicose em jejum, mg/dL	94,8±10,9	85.1±7.4	85,0±7,8
Insulina em jejum, mIU/L	13,9±10,7	7,4±5,2	8.0±6.3
Comorbidades, n (%)
Hipertensão	236 (35.2)	119 (35.5)	117 (34.9)
Dislipidemia	212 (31.6)	113 (33.7)	99 (29.6)
ASCVD	41 (6.1)	18 (5.4)	23 (6.9)
SOPe	23 (4.9)	9 (3.8)	14 (5.9)
Apneia obstrutiva do sono	81 (12.1)	40 (11.9)	41 (12.2)
Osteoartrose	133 (19.9)	70 (20.9)	63 (18.8)
Ansiedade/depressão	151 (22.5)	73 (21.8)	78 (23.3)
NAFLD	48 (7.2)	22 (6.6)	26 (7.8)
Asma ou DPOC	69 (10.3)	34 (10.1)	35 (10.4)
Gota	24 (3.6)	15 (4.5)	9 (2.7)
SF-36	47,6±8,2	53,4±5,8	53,2±6,5

Abreviações: ASCVD = doença cardiovascular aterosclerótica; IMC = índice de massa corporal; CKD-EPI = Colaboração para Epidemiologia da Doença Crônica Renal; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; eGFR = taxa de filtração glomerular estimada; HbA1c = hemoglobina glicada; HDL-C = colesterol lipoproteico de alta densidade; LDL-C = colesterol lipoproteico de baixa densidade; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); NAFLD = doença hepática gordurosa não alcoólica; SOP = síndrome do ovário policístico; SF-36 = SF-36v2 pontuação curta do domínio de funcionamento físico; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa.

^a Os dados são média, média ± SD, ou n (%).

^b Raça e etnia foram relatadas pelos participantes.

^c A duração da obesidade foi autorrelatada pelos participantes.

^d O valor da eGFR foi calculado de acordo com a equação sérica da CKD-EPI baseada em creatinina.

^e A porcentagem é baseada no número total de participantes femininas no respectivo grupo de tratamento.

Resultados de Eficácia

No estudo SURMOUNT-4, a tirzepatida levou a reduções estatisticamente significativas no peso corporal da randomização (semana 36) até a semana 88 em comparação com placebo (ver Tabela 2). ²

Tabela 2. Desfechos Primários e Secundários para SURMOUNT-4 (Semana 36 a Semana 88)^1,2

Desfechosa	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Mudança no peso corporal, %b	-6,7c	+14.8
Porcentagem ajustada por placebo no peso corporal, %	-21.4	NA
Mudança no peso corporal, kgb	-5,7 c	+11.9
Participantes mantendo ≥80% de redução de peso corporal com o período de lead-in, %b	93,4c	13.5
Mudança na circunferência da cintura, cmb	-4,6c	+8.3

Abreviações: LSM = média de mínimos quadrados; mITT = intenção modificada de tratar; MMRM = modelo de efeitos mistos para medidas repetidas; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); NA = não aplicável.

^a Dados são LSM da população mITT (estimando de eficácia); MMRM ou análise de regressão logística.

^b Testado para superioridade, controlado para erro Tipo 1.

^C P<,001 versus placebo.

Tabela 3. Desfechos secundários do SURMOUNT-4 (Semana 0 a Semana 88)^1,2

Desfechosa	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Mudança no peso corporal, %b	-26.0	-9.5
Ajuste placebo percentual de variação do peso corporal, %b	-16.4	NA
Mudança no peso corporal, kgb	-27.6	-10.0
Participantes com perda de peso corporal ≥5%, %c	98,5d	69.0
Participantes com perda de peso corporal ≥10%, %c	94,0d	44.4
Participantes com redução de peso corporal ≥15%, %c	87,1d	24.0
Participantes com perda de peso corporal ≥20%, %c	72,6d	11.6
Participantes com redução de peso corporal ≥25%, %b	56,6d	4.0

Abreviações: LSM = média de mínimos quadrados; mITT = intenção modificada de tratar; MMRM = modelo de efeitos mistos para medidas repetidas; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); NA = não aplicável.

^a Dados são LSM da população mITT (estimando de eficácia); MMRM ou análise de regressão logística.

^b Testado para diferença significativa, não controlado para erro Tipo 1.

^c Testado para superioridade, controlado para erro Tipo 1.

^D P<,001 versus placebo.

A análise do tempo ao evento mostrou que a continuidade do tratamento com tirzepatide durante o período duplo-cego reduziu o risco de retorno a >95% do peso corporal basal para aqueles que já haviam perdido ≥5% desde a semana 0 em aproximadamente 98% em comparação com placebo (razão de risco [hazard ratio], 0,013 [IC 95%, 0,004-0,046]; p <,001) para o estimando de eficácia. ²

Resultados de Segurança

As taxas gerais de descontinuação do tratamento foram

• 10% dos participantes do grupo de tirzepatida MDT (10 ou 15 mg), e

• 18% dos participantes do grupo placebo. ²

Durante o período duplo-cego, as taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram

• 1,8% no braço de DM2 de tirzepatida

• 0,9% no grupo placebo. ²

O perfil geral de segurança da tirzepatida foi semelhante ao dos ensaios SURMOUNT e SURPASS previamente relatados e ao das terapias à base de incretina aprovadas para o tratamento da obesidade e do sobrepeso. ²

Não foram relatados casos de carcinoma medular da tireoide ou câncer de pâncreas. ²

Tabela 4. Visão geral do evento adverso desde randomização (semana 36) até o acompanhamento de segurança no SURMOUNT-4²

Parâmetrosa	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Pacientes com TEAE ≥1	202 (60.3)	187 (55.8)
AE sério	10 (3.0)	10 (3.0)
Mortes	1 (0.3)	1 (0.3)

Abreviações: AE = evento adverso; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); TEAE = evento adverso emergente ao tratamento.

^a Dados são o número de pacientes (%).

Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados ao trato gastrointestinal e geralmente de gravidade leve a moderada. ²

Tabela 5. Eventos Adversos Emergentes ao Tratamento^a com frequência de ≥5% durante o período de fase aberta com Tirzepatida²

Parâmetrob	Tirzepatida Introdução N=783
Náusea	278 (35,5)
Diarreia	165 (21,1)
Constipação	162 (20,7)
Vómito	128 (16,3)
COVID-19	83 (10,6)
Diminuição do apetite	74 (9,5)
Doença do refluxo gastroesofágico	69 (8,8)
Reação no local de injeção	64 (8,2)
Dispepsia	63 (8.0)
Dor de cabeça	56 (7.2)
Fadiga	53 (6.8)
Dor abdominal	48 (6.1)
Alopecia	40 (5.1)

Abreviação: COVID-19 = doença do coronavírus 2019.

^a Eventos adversos estão listados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias, versão 26.0, termos preferenciais.

^b Os dados são o número de pacientes (%).

Tabela 6. Eventos adversos emergentes ao tratamento com frequência de ≥5% desde randomização (semana 36) até o acompanhamento de segurança no SURMOUNT-4²

Parâmetroa	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
COVID-19	47 (14)	50 (14.9)
Diarreia	36 (10.7)	16 (4.8)
Náusea	27 (8.1)	9 (2.7)
Vômito	19 (5.7)	4 (1.2)
Infecção do trato respiratório superior	8 (2.4)	18 (5.4)

Abreviações: COVID-19 = doença do coronavírus 2019; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg).

^a Dados são o número de pacientes (%).

Data da última revisão: 04-setembro-2025

Referências

1. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al; SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. https://doi.org/10.1001/jama.2023.24945