Surmount-4 - Overview

Manutenção da Redução de Peso em Adultos com Obesidade - SURMOUNT-4

A tirzepatida é um polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) de ação prolongada e agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). A tirzepatida é indicada

• para o tratamento de adultos com diabetes tipo 2 (DM2) como adjuvante da dieta e do exercício, e

• como adjuvante de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física para controle de peso crônico em adultos com índice de massa corporal (IMC) inicial de

  • 30 kg/m² ou mais (obesidade) ou

  • 27 kg/m² ou mais (sobrepeso) na presença de pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular, pré-diabetes ou DM2).¹

O SURMOUNT-4 foi um estudo clínico de fase 3, duplo-cego, randomizado, de 88 semanas que investigou a segurança e a eficácia da dose máxima tolerada (MTD) de tirzepatida (10 ou 15 mg) uma vez por semana, em comparação com o placebo, na manutenção da redução de peso após um período inicial de tratamento inicial de 36 semanas com tirzepatida MTD em 670 adultos com sobrepeso ou obesidade sem DM2.²

Principais critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão para este estudo foram

• idade ≥18 anos

• IMC de

  • ≥30 kg/m² ou

  • ≥27 kg/m² com pelo menos 1 complicação relacionada ao peso (hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular) e

• história de pelo menos um esforço dietético malsucedido para perder peso.²

Os critérios de exclusão para este estudo foram

• diabetes

• história de pancreatite

• taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m²

• uso de qualquer medicamento para perda de peso nos 3 meses anteriores à triagem

• Alteração de peso >5 kg dentro de 3 meses antes da triagem

• tratamento cirúrgico prévio ou planejado para obesidade, e

• obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos ou formas monogenéticas ou sindrômicas de obesidade.²

Desenho do estudo

No estudo SURMOUNT-4, um total de 670 participantes do estudo foram randomizados em uma proporção de 1:1 nos Estados Unidos, Argentina, Brasil e Taiwan para receber tirzepatida MTD (10 ou 15 mg) ou placebo.²

O desfecho primário deste estudo foi demonstrar se a tirzepatida foi superior em comparação com o placebo para a alteração percentual no peso corporal da randomização (semana 36) para a semana 88.²

O desenho do estudo incluiu um período total de tratamento de 88 semanas, incluindo

• perído inicial aberto de 36 semanas com tirzepatida MTD, e

• período de tratamento duplo-cego de 52 semanas com tirzepatida ou placebo (ver Figura 1).²

A dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas, aumentada em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até que a MTD (10 ou 15 mg) fosse alcançada. Ao longo do estudo, o aconselhamento sobre o estilo de vida foi fornecido por um profissional de saúde qualificado a todos os participantes para incentivar a adesão a uma dieta saudável com déficit de 500 kcal/d e pelo menos 150 minutos de atividade física por semana.²

No final do período inicial, os participantes que atingiram a MTD de tirzepatida (10 ou 15 mg) foram randomizados em uma proporção de 1:1 por mais 52 semanas para tirzepatida MTD ou placebo. Não foram permitidos ajustes de dose durante o período de tratamento em duplo cego.²

Figura 1. Desenho do estudo SURMOUNT-4²

Figura 1 descrição: No estudo SURMOUNT-4, a dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas, escalonada em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até que o MTD (10 ou 15 mg) fosse alcançada A tirzepatida e o placebo foram usados como adjuvantes de uma dieta hipocalórica e aumento da atividade física. O desenho do estudo incluiu um período total de tratamento de 88 semanas: 36 semanas de introdução aberta com tirzepatida e, em seguida, período de tratamento duplo-cego de 52 semanas.

Características basais

Os dados demográficos basais e as características clínicas dos pacientes inscritos e randomizados são apresentados na Tabela 1.²

Tabela 1. Dados demográficos e características clínicas da linha de base SURMOUNT-4²

Parâmetroa	População de chumbo de tirzepatida (n = 670)	População Randomizada
		Tirzepatida MTD (N = 335)	Placebo (N = 335)
Idade, anos	48±13	49±13	48±12
Mulheres, n (%)	473 (70.6)	236 (70.4)	237 (70.7)
Raça, n (%)b
Asiático	48 (7.2)	26 (7.8)	22 (6.6)
Negro ou afro-americano	75 (11.2)	39 (11.6)	36 (10.7)
Múltiplo	8 (1.2)	5 (1.5)	3 (0.9)
Nativo havaiano ou de outras ilhas do Pacífico	2 (0.3)	1 (0.3)	1 (0.3)
Branco	537 (80.1)	264 (78.8)	273 (81.5)
Hispânico ou latino, n (%)	296 (44.2)	141 (42.1)	155 (46.3)
Duração da obesidade, yc	15.5±11.8	15.9±12.1	15.2±11.4
Peso corporal, kg	107.3±22.3	84,6±19,8	85,8±22,3
IMC, kg/m2	38.4±6.6	30.3±6.0	30,7±6,8
Categoria de IMC, n (%)
<25	0	59 (17.6)	63 (18.8)
≥25 até <30	18 (2.7)	122 (36.4)	120 (35.8)
≥30 até <35	212 (31.6)	88 (26.3)	75 (22.4)
≥35 até <40	215 (32.1)	41 (12.2)	43 (12.8)
≥40	225 (33.6)	25 (7.5)	34 (10.1)
Circunferência da cintura, cm	115,2±14,5	96,8±14,1	98,2±16,0
Pressão arterial, mm Hg
Sistólico	126±13	115±13	115±12
Diastólica	81±8	75±9	76±9
Frequência de pulso, batimentos/min	72±9	77±9	78±9
Parâmetros lipídicos, mg/dL
Colesterol total	192,3±39,6	179,9±36,8	180,2±37,3
HDL-C	51,5±13,1	49,1±11,6	48,8±11,5
Não-HDL-C	140,8±37,5	130,8±34,5	131,7±36,2
LDL-C	113,8±32,9	111,0±32,4	113,2±33,6
VLDL	60,3±27,7	45,3±20,7	41.4±16.4
Triglicerídeos	136,2±80,9	99.1±45.1	93,0±44,3
Ácidos graxos livres, mEq/L	0,53±0,22	0,48±0,20	0,51±0,22
TFGe, mL/min/1,73 m2d	97,8±17,2	96,4±18,8	97,9±17,9
HbA1c, %	5,54±0,36	5,07±0,30	5,04±0,31
Glicemia de jejum, mg/dL	94,8±10,9	85.1±7.4	85,0±7,8
Insulina em jejum, mUI/L	13.9±10.7	7.4±5.2	8.0±6.3
Comorbidades, n (%)
Hipertensão	236 (35.2)	119 (35.5)	117 (34.9)
Dislipidemia	212 (31.6)	113 (33.7)	99 (29.6)
DCVA	41 (6.1)	18 (5.4)	23 (6.9)
SOP	23 (4.9)	9 (3.8)	14 (5.9)
Apneia obstrutiva do sono	81 (12.1)	40 (11.9)	41 (12.2)
Osteoartrose	133 (19.9)	70 (20.9)	63 (18.8)
Ansiedade/depressão	151 (22.5)	73 (21.8)	78 (23.3)
DHGNA	48 (7.2)	22 (6.6)	26 (7.8)
Asma ou DPOC	69 (10.3)	34 (10.1)	35 (10.4)
Gota	24 (3.6)	15 (4.5)	9 (2.7)
SF-36	47,6±8,2	53,4±5,8	53,2±6,5

Abreviaturas: DCVA= doença cardiovascular aterosclerótica; IMC = índice de massa corporal; CKD-EPI = Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica; DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; HbA1c = hemoglobina glicada; HDL-C = colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-C = colesterol de lipoproteína de baixa densidade; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); DHGNA = doença hepática gordurosa não alcoólica; SOP = síndrome do ovário policístico; SF-36 = escore do domínio capacidade funcional da forma abreviada do SF-36v2; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa.

^a Os dados são média, médios ± DP ou n (%).

^b Raça e etnia foram relatadas pelos participantes.

^c O tempo de obesidade foi autorreferido pelos participantes.

^d O valor da TFGe foi calculado de acordo com a creatinina sérica

^e A porcentagem é baseada no número total de participantes do sexo feminino no respectivo grupo de tratamento.

Resultados de eficácia

No estudo SURMOUNT-4, a tirzepatida levou a reduções estatisticamente significativas do peso corporal da randomização (semana 36) para a semana 88 em comparação com o placebo (ver Tabela 2).²

Tabela 2. Desfechos primários e secundários para SURMOUNT-4 (semana 36 a semana 88)^1,2

Desfechos	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Alteração no peso corporal, %b	-6,7c	+14.8
Alteração percentual ajustada por placebo no peso corporal, %	-21.4	NA
Mudança no peso corporal, kgb	-5,7 c	+11.9
Os participantes mantiveram ≥80% de redução do peso corporal desde a introdução, %b	93.4c	13.5
Mudança na circunferência da cintura, cmb	-4,6c	+8.3

Abreviaturas: LSM = média de quadrados mínimos; mITT = intenção de tratar modificada; MMRM = modelo de efeitos mistos para medidas repetidas; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); NA = não aplicável.

^a Os dados são LSM da população mITT (estimativa de eficácia); MMRM ou análise de regressão logística.

^b Testado quanto à superioridade, controlado para erro Tipo 1.

^c p<,001 versus placebo.

Tabela 3. Desfechos secundários para SURMOUNT-4 (Semana 0 à Semana 88)^1,2

Desfechos	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Alteração no peso corporal, %b	-26.0	-9.5
Alteração percentual ajustada por placebo no peso corporal, %b	-16.4	NA
Mudança no peso corporal, kgb	-27.6	-10.0
Participantes com redução de peso corporal ≥5%, %c	98.5d	69.0
Participantes com redução de peso corporal ≥10%, %c	94.0d	44.4
Participantes com redução de peso corporal ≥15%, %c	87.1d	24.0
Participantes com redução de peso corporal ≥20%, %c	72.6d	11.6
Participantes com redução de peso corporal ≥25%, %b	56.6d	4.0

Abreviaturas: LSM = média de quadrados mínimos; mITT = intenção de tratar modificada; MMRM = modelo de efeitos mistos para medidas repetidas; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); NA = não aplicável.

^a Os dados são LSM da população mITT (estimativa de eficácia); MMRM ou análise de regressão logística.

^b Testado para diferença significativa, não controlado para erro Tipo 1.

^c Testado quanto à superioridade, controlado para erro Tipo 1.

^d p<.001 versus placebo.

A análise do tempo até o evento mostrou que o tratamento contínuo com tirzepatida durante o período duplo-cego reduziu o risco de retornar ao peso corporal basal de >95% para aqueles que já haviam perdido ≥5% desde a semana 0 em aproximadamente 98% em comparação com o placebo (taxa de razão de risco, 0,013 [IC 95%, 0,004-0,046]; p <,001) para a estimativa de eficácia.²

Resultados de segurança

As taxas gerais de descontinuação do tratamento foram

• 10% dos participantes do braço de tirzepatida MTD (10 ou 15 mg) e

• 18% participantes do braço placebo.²

Durante o período duplo-cego, as taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram

• 1,8% no braço de tirzepatida MTD

• 0,9% no braço do placebo.²

O perfil geral de segurança da tirzepatida foi semelhante aos ensaios SURMOUNT e SURPASS relatados anteriormente e às terapias baseadas em incretina aprovadas para o tratamento da obesidade e do sobrepeso.²

Não houve casos relatados de carcinoma medular de tireoide ou câncer de pâncreas.²

Tabela 4. Visão geral do evento adverso da randomização (semana 36) até o seguimento de segurança no SURMOUNT-4²

Parâmetrosa	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
Pacientes com TEAE ≥1	202 (60.3)	187 (55.8)
EA grave	10 (3.0)	10 (3.0)
Mortes	1 (0.3)	1 (0.3)

Abreviaturas: EA = evento adverso; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); TEAE = evento adverso emergente do tratamento.

^a Os dados são o número de pacientes (%).

Os eventos adversos mais comumente relatados foram relacionados ao trato gastrointestinal e geralmente de gravidade leve a moderada.²

Tabela 5. Eventos adversos emergentes do tratamento^a com frequência de ≥5% durante o período inicial aberto com tirzepatida²

Parâmetrob	Tirzepatida Lead-In N =783
Náusea	278 (35,5)
Diarreia	165 (21,1)
Constipação	162 (20,7)
Vômito	128 (16,3)
COVID-19	83 (10,6)
Diminuição do apetite	74 (9,5)
Doença do refluxo gastroesofágico	69 (8,8)
Reação no local da injeção	64 (8,2)
Dispepsia	63 (8,0)
Dor de cabeça	56 (7,2)
Fadiga	53 (6,8)
Dor abdominal	48 (6,1)
Alopecia	40 (5,1)

Abreviatura: COVID-19 = doença do coronavírus 2019.

^a Os eventos adversos são listados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities, versão 26.0, termos preferenciais.

^b Os dados são o número de pacientes (%).

Tabela 6. Eventos adversos emergentes do tratamento com frequência de ≥5% desde a randomização (semana 36) até o seguimento de segurança no SURMOUNT-4²

Parâmetro	Tirzepatida MTD N=335	Placebo N=335
COVID-19	47 (14)	50 (14.9)
Diarreia	36 (10.7)	16 (4.8)
Náusea	27 (8.1)	9 (2.7)
Vômito	19 (5.7)	4 (1.2)
Infecção do trato respiratório superior	8 (2.4)	18 (5.4)

Abreviaturas: COVID-19 = doença do coronavírus 2019; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg).

^a Os dados são o número de pacientes (%).

Data da última Revisão: 12-junho-2025

Referências

1. Dados arquivados, Eli Lilly and Company e/ou uma de suas subsidiárias.

2. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al; SURMOUNT-4 Investigadores. Tratamento continuado com tirzepatida para manutenção da redução de peso em adultos com obesidade: o ensaio clínico randomizado SURMOUNT-4.JAMA. 2024; 331(1):38-48. https://doi.org/10.1001/jama.2023.24945