📄 SURMOUNT-OSA - Apneia obstrutiva do sono

SURMOUNT-OSA

O estudo clínico SURMOUNT-OSA descreveu dois estudos randomizados de 52 semanas, fase 3, duplo-cegos, com dose máxima tolerada (MTD) de tirzepatida (10 ou 15 mg) uma vez por semana, comparados com placebo em 469 adultos com apneia obstrutiva do sono (AOS) moderada a grave e obesidade.¹

Desenho do Estudo

Os dois estudos que compuseram o SURMOUNT-OSA randomizaram 469 participantes nos Estados Unidos, Austrália, Brasil, China, Tchéquia, Alemanha, Japão, México e Taiwan em proporção 1:1 para receber tirzepatida MTD (10 ou 15 mg) ou placebo em (Figura 1) 2 estudos específicos de intervenção, incluindo

• Estudo 1 com 234 participantes que não quiseram ou não puderam usar a terapia PAP (pressão positiva nas vias aéreas), e

• Estudo 2 com 235 participantes que usaram a terapia PAP por pelo menos 3 meses na triagem e planejaram continuar a terapia durante o estudo.^1,2

Figura 1. Protocolo Mestre ISA SURMOUNT-OSA¹

Descrição da Figura 1: Um protocolo mestre suporta 2 estudos/apêndice específico de intervenção. O primeiro estudo inclui participantes que não querem ou não conseguem usar a terapia PAP, e o segundo estudo inclui participantes em terapia PAP. Ambos foram randomizados 1:1 para receber tirzepatida MTD (10 ou 15 mg) ou placebo por 52 semanas.

Abreviações: ISA = apêndice específico de intervenção; MTD = dose máxima tolerada; PAP = pressão positiva nas vias aéreas; QW = toda semana.

O desfecho principal de ambos os estudos foi demonstrar que a MTD de tirzepatida (10 ou 15 mg) é superior em comparação com placebo como complemento à dieta e exercícios, para uma diminuição média do IAH até a semana 52.¹

O IAH foi medido por meio de estudos de polissonografia noturna pontuados centralmente. Foi utilizada a regra 1B da Academia Americana de Medicina do Sono para identificação de hipopneias, que especifica uma redução de ≥30% no fluxo de ar por ≥10 segundos e dessaturação de oxigênio de ≥4% em relação ao ponto de partida pré-evento.^1,3

Os desenhos do estudo incluíram um período de estudo de 52 semanas, do qual até 20 semanas foi um período de aumento de dose. A dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana por 4 semanas, aumentando em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até que a MTD (10 ou 15 mg) fosse atingida (Figura 2).¹

Figura 2. Escalonamento de Dose SURMOUNT-OSA¹

Descrição da Figura 2: A dose inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg uma vez por semana por 4 semanas, aumentando em incrementos de 2,5 mg a cada 4 semanas até atingir a MTD (10 ou 15 mg).

Abreviações: MTD = dose máxima tolerada; AOS = apneia obstrutiva do sono; QW = toda semana.

Critérios-chave de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão para esses estudos foram

• Idade ≥18 anos

• AOS moderada a grave (índice de apneia-hipopneia [IAH] de ≥15 eventos/h, confirmado em polissonografia [PSG] antes da randomização)

• índice de massa corporal (IMC) de ≥30 kg/m²; apenas para o Japão, IMC ≥27 kg/m2, e

• Histórico de pelo menos um esforço alimentar autorrelatado e malsucedido para perder peso.¹

Os critérios de exclusão para esses estudos foram

• Histórico de diabetes tipo 1 ou tipo 2 ou hemoglobina glicada (HbA1c) ≥6,5%

• História da pancreatite

• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <30 mL/min/1,73m²

• Uso de qualquer medicamento para perda de peso nos 3 meses anteriores ao rastreamento

• Mudança de peso >5 kg dentro de 3 meses antes do rastreamento

• Tratamento cirúrgico ou endoscópico prévio ou planejado para obesidade

• obesidade induzida por outros distúrbios endocrinológicos ou formas monogenéticas ou sindrômicas de obesidade

• qualquer cirurgia anterior ou planejada para apneia do sono ou cirurgia maior de ouvido, nariz ou garganta

• Anomalias craniofaciais significativas que podem afetar a respiração

• diagnóstico de respiração Cheyne-Stokes ou apneia central ou mista do sono

• Tratamento com dispositivos ativos da AOS diferente da PAP (pressão positiva nas vias aéreas), e

• doenças respiratórias e neuromusculares que poderiam interferir nos resultados do estudo.¹

Justificativa para a exclusão de participantes com DM2

Pessoas com DM2 foram excluídas dos estudos SURMOUNT-OSA devido ao potencial do status de DM2 atuar como um fator de confusão em múltiplos desfechos do estudo. Ter uma população mista de participantes com e sem DM2 pode impactar a capacidade de determinar o possível efeito do tratamento de TZP para adultos com AOS moderada a grave e obesidade.⁴

Características Básicas

As características clínicas e demográficas do período basal dos participantes randomizados dos 2 estudos são apresentadas na Tabela 1.¹

Tabela 1. Características clínicas e demográficas do período basal do SURMOUNT-OSA¹

Parâmetroa	Participantes que não estão em Terapia PAP (Estudo 1)		Participantes em Terapia PAP (Estudo 2)
	Tirzepatida MTD N=114	Placebo N=120	Tirzepatida MTD N=120	Placebo N=115
Idade, anos	47,3 ± 11,0	48,4 ± 11,9	50,8 ± 10,7	52,7 ± 11,3
Feminino, n (%)	36 (31.6)	41 (34.2)	33 (27.5)	32 (27.8)
Raça, n (%)
Indígena Americano ou Nativo do Alasca	9 (7.9)	9 (7.5)	10 (8.3)	9 (7.9)
Asiático	23 (20.2)	24 (20.0)	17 (14.2)	16 (14.0)
Negro ou afro-americano	6 (5.3)	7 (5.8)	8 (6.7)	3 (2.6)
Branco	74 (64.9)	80 (66.7)	85 (70.8)	86 (75.4)
Múltiplo	2 (1.8)	0	N/A	N/A
Hispânico ou latino, n (%)	51 (44.7)	47 (39.2)	38 (31.7)	38 (33.0)
Peso corporal, kg	116,7 ± 24,6	112,8 ± 22,6	115,8 ± 21,5	115,1 ± 22,7
IMC, kg/m²	39,7 ± 7,3	38,6 ± 6,7	38,6 ± 6,1	38,7 ± 6,0
Categoria IMC, n (%)b
<35	33 (28.9)	44 (36.7)	33 (27.7)	33 (28.9)
≥35 a <40	39 (34.2)	35 (29.2)	47 (39.5)	41 (36.0)
≥40	42 (36.8)	41 (34.2)	39 (32.8)	40 (35.1)
Circunferência da cintura, cm	122,6 ± 16,6	119,8 ± 14,8	120,7 ± 13,1	121,0 ± 14,0
AHI, eventos/h	52,9 ± 30,5	50,1 ± 31,5	46,1 ± 22,4	53,1 ± 30,2
Gravidade da OSA, n (%)c
Sem apneia	0	1 (0.8)	N/A	N/A
Leve – 5≤ AHI <15 eventos/h	1 (0.9)	2 (1.7)	0	2 (1.8)
Moderado – AHI ≥15 eventos por hora	39 (34.2)	43 (36.1)	35 (29.4)	37 (32.5)
Grave – AHI ≥30 eventos/h	74 (64.9)	73 (61.3)	84 (70.6)	75 (65.8)
Dado faltante	0	1	1	1
PROMIS comprometimento relacionado ao sono T-Scored	53,2 ± 7,5	54,3 ± 8,5	55,3 ± 8,4	55,0 ± 9,5
PROMIS distúrbio do sono T-Scoree	53,8 ± 6,0	53,5 ± 7,4	56,0 ± 7,6	55,7 ± 7,6
Pontuação de sonolência de Epworthf	10,3 ± 5,3	10,8 ± 5,2	10,8 ± 4,6	9,5 ± 4,4
Carga hipóxica específica para apneia do sono, % min/h g	153.6 (102.7)	137.8 (104.1)	132.2 (83.4)	142.1 (112.5)
hsCRP, mg/Lh	3.5 (120.0)	3.6 (124.6)	3.0 (124.3)	2.7 (127.5)
Hipertensão, n (%)	84 (73.7)	93 (77.5)	91 (75.8)	91 (79.1)
PA sistólica, mm Hg	128.4 (12.2)	130.3 (10.7)	130.5 (14.3)	130.5 (12.8)
PA diastólica, mm Hg	83.7 (8.9)	84.0 (8.6)	83.2 (8.2)	80.5 (8.6)
Dislipidemia, n (%)	91 (79.8)	98 (81.7)	100 (83.3)	97 (84.3)
Pré-diabetes, n (%)	74 (64.9)	78 (65.0)	69 (57.5)	64 (55.7)
HbA1c, %	5,69 ± 0,37	5,64 ± 0,35	5,62 ± 0,37	5,65 ± 0,44

Abreviações: AHI = índice de apneia-hipopneia; IMC = índice de massa corporal; PA = pressão arterial; HbA1c = hemoglobina glicada; hsCRP = proteína C-reativa de alta sensibilidade; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); N/A = não aplicável; AOS = apneia obstrutiva do sono; PAP = pressão positiva nas vias aéreas.

^a Os dados são média ± desvio padrão ou n (%) e incluem todos os participantes randomizados, salvo indicação em contrário.

^b O Estudo 2 apresentou 1 valor de participante faltante para cada braço do estudo na categoria IMC.

^c Participantes com AHI <15 eventos/h foram inscritos por erro e descontinuados do estudo.

^d O formulário PROMIS de piora relacionada ao sono 8a consiste em 8 itens, cada um avaliado em uma escala de 5 pontos, variando de "nada disso" a "muito". Os itens têm um período de recall de "nos últimos 7 dias." As pontuações individuais dos itens foram somadas para obter uma pontuação bruta, que foi convertida em um escore-T (usando pontuação padrão de resposta) com média de 50 e SD de 10. Escores mais altos indicam maior comprometimento relacionado ao sono.

^e O formulário PROMIS de distúrbio do sono 8b consiste em 8 itens, cada um avaliado em uma escala de 5 pontos, variando de "nada disso" a "muito", "nunca" a "sempre", ou "muito ruim" a "muito bom". Os itens têm um período de recall de "nos últimos 7 dias." As pontuações individuais dos itens foram somadas para obter uma pontuação bruta, que foi convertida em um escore-T

(usando pontuação padrão de resposta) com média de 50 e SD de 10. Pontuações mais altas indicam mais distúrbios do sono.

^f A Escala de Sonolência de Epworth (ESS) é uma medida completa por participante com 8 itens que pede que o participante avalie em uma escala de 0 (nunca adormeceria) a 3 (alta chance de cochilar), suas chances habituais de cochilar em 8 situações diurnas diferentes, com um período de recordação de "em tempos recentes". A pontuação total do ESS é a soma das pontuações de 8 itens e varia de 0 a 24, com pontuações mais altas indicando maior sonolência durante o dia.

^g Uma medida calculada a partir de uma polissonografia que encapsula a frequência, duração e profundidade da dessaturação de oxigênio relacionada a eventos respiratórios.

^h Os dados são médias geométricas (coeficiente de variação, %).

Resultados de Eficácia

No estudo 1, a tirzepatida alcançou uma redução de AHI em média dos mínimos quadrados (LSM) de 25,3 eventos/h, comparado a 5,3 eventos/hora para placebo. No segundo estudo, a Tirzepatida alcançou redução do AHI de 29,3 eventos/h, comparado a 5,5 eventos/h para placebo. Em ambos os estudos da fase 3, a tirzepatida alcançou todos os desfechos primários e secundários chave (Tabela 2).¹

Tabela 2. Desfechos primário e secundários chave para os estudos do protocolo mestre SURMOUNT-OSA na semana 52 para a estimativa do regime de tratamento^1,a

Parâmetrob	Participantes que não estão em Terapia PAP (Estudo 1)			Participantes em Terapia PAP (Estudo 2)
	Tirzepatida MTD N=114	Placebo N=120	ETD ou RRc (IC 95%); valor p	Tirzepatida MTD N=120	Placebo N=115	ETD ou RRc (IC 95%); valor p
Desfecho primário
Mudança no AHI, eventos/h	-25,3 (-29,3 a -21,2)	-5.3 (-9.4 a -1.1)	ETD -20,0 (-25,8 a -14,2); p<0.001	-29,3 (-33,2 a -25,4)	-5,5 (-9,9 a -1,2)	ETD -23,8 (-29,6 a -17,9); p<0.001
Desfechos secundários chave
Variação percentual do AHI, %	-50,7 (-62,3 a -39,11)	-3,0 (-16,9 a 10,9)	ETD -47,7 (-65,8 a -29,6); p<0.001	-58,7 (-69,1 a -48,4)	-2,5 (-16,2 a 11,2)	ETD -56,2 (-73,7 a -38,7); p<0.001
Participantes com redução do AHI de ≥50%	70 (61.2%)	23 (19.0%)	RR 3.3 (2.1 a 5.1); p<0.001	86 (72.4%)	27 (23.3%)	RR 3.1 (2.1 a 4.5); p<0.001
Participantes com AHI <5 ou AHI 5-14 com escore de sonolência de Epworth ≤10%, %	48 (42.2%)	19 (15.9%)	RR 2,9 (1,8 a 4,8); p<0.001	60 (50.2%)	16 (14.3%)	RR 3.3 (2.0 a 5.4); p<0.001
Porcentagem de variação no peso corporal, %	-17,7 (-19,0 a -16,3)	-1,6 (-2,9 a -0,2)	ETD -16,1 (-18,0 a -14,2); p<0.001	-19,6 (-21,0 a -18,2)	-2,3 (-3,8 a -0,9)	ETD -17,3 (-19,3 a -15,3); p<0.001
Mudança no hsCRP, mg/dL	-1.4 (-1.7 a -1.1)	-0,7 (-1,1 a -0,3)	ETD -0,7 (-1,2 a ‑0,2); p=0,004	-1.4 (-1.6 a -1.1)	-0,3 (-0,8 a 0,1)	ETD -1,0 (-1,6 a ‑0,5); p<0,001
Alteração na carga hipóxica específica para apneia do sono, % min/h	-95,2 (-103,2 a -87,2)	-25,1 (-44,3 a -5,9)	ETD -70,1 (-90,9 a -49,3); p<0.001	-103,0 (-110,3 a -95,6)	-41,7 (-63,9 a -19,5)	ETD -61,3 (-84,7 a -37,9); p<0.001
Mudança na pressão sistólica na semana 48 d mmHg	-9,5 (-11,5 a -7,5)	-1,8 (-3,9 a 0,2)	ETD -7,6 (-10,5 a -4,8); p<0.001	-7,6 (-9,7 a -5,6)	-3,9 (-6,3 a -1,6)	ETD –3,7 (-6,8 a -0,7); p=0,017
Outros desfechos secundários e
Mudança na pressão diastólica na semana 48,dmmHg	-4,9 (-6,4 a -3,5)	-2,1 (-3,6 a -0,6)	ETD -2,8 (-5,0 a -0,7)	-3,3 (-4,7 a -1,9)	-2,2 (-3,8 a -0,6)	ETD -1,1 (-3,2 a 1,0)

Abreviações: AHI = índice de apneia-hipopneia; PA = pressão arterial; ETD = diferença estimada no tratamento; hsCRP = proteína C-reativa de alta sensibilidade; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); AOS = apneia obstrutiva do sono; PAP = pressão positiva nas vias aéreas; RR = risco relativo.

^a estimativa do regime de tratamento representou o efeito médio do tratamento da tirzepatida em relação ao placebo para todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo, independentemente da interrupção do tratamento por qualquer motivo.

^b Os dados são médias de mínimos quadrados (intervalo de confiança de 95%) ou n (%) usando a estimativa do regime de tratamento, salvo indicação em contrário.

^c Os riscos relativos são calculados usando métodos de cálculo g a partir da regressão logística. Os valores p para desfechos categóricos são baseados em um modelo de regressão logística.

^d Dados de pressão arterial do início até a semana 48 para evitar que a abstinência de PAP no Estudo 2 confunda a avaliação.

^e Intervalos de confiança para qualquer desfecho que não faça parte dos desfechos primário ou secundários chave não foram ajustados para multiplicidade e não devem ser usados para fazer inferências.

Resultados de Segurança

As taxas de interrupção do tratamento devido a eventos adversos foram

• 4,4% no grupo tirzepatida do Estudo 1

• 1,7% no grupo placebo do Estudo 1

• 3,3% no grupo tirzepatida do Estudo 2, e

• 7,0% no grupo placebo do Estudo 2.¹ 

Os eventos adversos relatados nesses estudos foram semelhantes aos observados em outros estudos clínicos com tirzepatida.¹

Não foram relatados casos de carcinoma medular da tireoide.¹

Houve 2 casos confirmados de pancreatite aguda no braço de tirzepatida do Estudo 2.¹ 

Houve 5 casos de transtorno depressivo grave/ideação suicida ou eventos comportamentais em ambos os estudos (2 em grupos de tirzepatida e 3 em grupos placebo).¹

Tabela 3. Visão geral dos Eventos Adversos no SURMOUNT-OSA¹

Parâmetroa	Participantes que não estão em Terapia PAP (Estudo 1)			Participantes em Terapia PAP (Estudo 2)
	Tirzepatida MTD N=114	Placebo N=120	Tirzepatida MTD N=119		Placebo N=114
Participantes com ≥1 TEAE	91 (79.8)	92 (76.7)	99 (83.2)		83 (72.8)
AE sério	9 (7.9)	7 (5.8)	7 (5.9)		12 (10.5)
Mortes	0	0	0		0

Abreviações: AE = eventos adversos; mITT = intenção de tratar modificada; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); AOS = apneia obstrutiva do sono; PAP = pressão positiva nas vias aéreas; TEAE = evento adverso emergente ao tratamento.

^a Dados são o número de participantes (%) no conjunto de análise de segurança. O conjunto de análise de segurança representa dados obtidos durante o período de tratamento e acompanhamento de segurança do conjunto de participantes da população mITT, independentemente da adesão à intervenção do estudo.

Os eventos adversos mais comumente relatados nos estudos do protocolo mestre SURMOUNT-OSA foram de natureza gastrointestinal e geralmente de gravidade leve a moderada, geralmente ocorrendo durante o período de aumento da dose.¹

Tabela 4. Eventos adversos emergentes ao tratamento ocorrendo em ≥5% dos participantes de qualquer grupo de tratamento SURMOUNT-OSA¹

Parâmetroa	Participantes que não estão em Terapia PAP (Estudo 1)			Participantes em Terapia PAP (Estudo 2)
	Tirzepatida MTD N=114	Placebo N=120	Tirzepatida MTD N=119		Placebo N=114
Diarreia	30 (26.3)	15 (12.5)	26 (21.8)		10 (8.8)
Náusea	29 (25.4)	12 (10.0)	26 (21.8)		6 (5.3)
Vômito	20 (17.5)	5 (4.2)	11 (9.2)		1 (0.9)
Constipação	18 (15.8)	3 (2.5)	18 (15.1)		5 (4.4)
Eructação	9 (7.9)	0 (0.0)	10 (8.4)		1 (0.9)
Doença do refluxo gastroesofágico	9 (7.9)	1 (0.8)	6 (5.0)		0 (0.0)
Reação no local de injeção	8 (7.0)	1 (0.8)	6 (5.0)		0 (0.0)
Dor abdominal	7 (6.1)	4 (3.3)	5 (4.2)		2 (1.8)
Infecção do trato respiratório superior	7 (6.1)	10 (8.3)	5 (4.2)		8 (7.0)
COVID-19	6 (5.3)	10 (8.3)	8 (6.7)		11 (9.6)
Nasofaringite	3 (2.6)	8 (6.7)	15 (12.6)		12 (10.5)
Dispepsia	5 (4.4)	2 (1.7)	11 (9.2)		1 (0.9)
Gastroenterite	3 (2.6)	4 (3.3)	8 (6.7)		1 (0.9)
Dor na parte superior do abdômen	4 (3.5)	2 (1.7)	7 (5.9)		2 (1.8)
Gripe	4 (3.5)	8 (6.7)	3 (2.5)		3 (2.6)
Artralgia	3 (2.6)	6 (5.0)	4 (3.4)		5 (4.4)
Bronquite	0 (0.0)	0 (0.0)	3 (2.5)		7 (6.1)
Hipertensão	1 (0.9)	8 (6.7)	2 (1.7)		2 (1.8)

Abreviações: COVID-19 = doença do coronavírus 2019; MTD = dose máxima tolerada (10 ou 15 mg); AOS = apneia obstrutiva do sono; PAP = pressão positiva nas vias aéreas.

^a Os dados são n (%) e listados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities, versão 26.1, termos preferenciais.

Descontinuação

As taxas gerais de descontinuação do tratamento foram

• 14,9% no grupo tirzepatida do Estudo 1

• 30,0% no grupo placebo do Estudo 1

• 10,0% no grupo tirzepatida do Estudo 2, e

• 26,1% no grupo placebo do Estudo 2.¹ 

Data da última revisão: 16-setembro-2025

Referências

1. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al; SURMOUNT-OSA Investigators. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-1205. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404881

2. Malhotra A, Bednarik J, Chakladar S, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea: rationale, design, and sample baseline characteristics of the SURMOUNT -OSA phase 3 trial. Contemp Clin Trials. 2024;141:107516. https://doi.org/10.1016/j.cct.2024.107516

3. Berry R, Brooks R, Gamaldo C, et al. The AASM manual for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology and technical specifications, version 2.0.2. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2012.

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.