Tempo de tratamento

Estudo TRAILBLAZER-ALZ 2

O estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foi desenhado para permitir que o tratamento seja concluído antes do total do estudo de 76 semanas se os participantes atingissem um nível pré-especificado de redução da placa amiloide. Os participantes eram elegíveis para mudar de donanemabe para placebo se os níveis de placa amiloide fossem:

• <11 centiloides (CL) em uma única tomografia por emissão de pósitrons (PET), ou

• 11 a <25 CL em 2 exames PET consecutivos.¹

Detalhes adicionais sobre o desenho do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 estão disponíveis no Apêndice.

Use o julgamento clínico ao considerar o curso de tratamento com donanemabe

O julgamento clínico deve ser usado ao considerar se a dosagem de um paciente deve ser continuada ou interrompida na ausência de um problema de segurança.² O julgamento clínico deve ser fundamentado por fatores como avaliações clínicas e presença de patologia.

A dosagem foi continuada ou interrompida em resposta aos efeitos observados na imagem amiloide no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2. As porcentagens de participantes tratados com donanemabe que eram elegíveis para serem trocados para placebo com base nos níveis de PET amiloide foram

• 17% na semana 24

• 47% na semana 52, e

• 69% na semana 76.¹

No TRAILBLAZER-ALZ 2, a placa amiloide foi considerada reduzida a níveis mínimos quando o nível de placa amiloide era de <24,1 CL no PET amiloide, o que é consistente com uma leitura visualmente negativa de um PET amiloide.^1,3

As porcentagens de participantes tratados com donanemabe que atingiram esse limite no PET amiloide foram

• 30% na semana 24

• 66% na semana 52, e

• 76% na semana 76.¹

Uma análise post hoc do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 mostra que, em participantes elegíveis para placebo, o efeito do tratamento persiste após a interrupção da dose (Figura 1).⁴

Figura 1. O efeito do tratamento persiste em participantes tratados com donanemabe que atendem aos critérios de interrupção da dose, conforme medido por iADRS e CDR-SB⁴

Figura 1 descrição: O efeito do tratamento com donanemabe continua a aumentar mesmo depois que os participantes mudam para placebo com base em PET amiloide de 6 ou 12 meses. O tempo médio no estudo antes de mudar para placebo para esses participantes foi de 47 semanas.

Abreviaturas: CDR-SB = Clinical Dementia Rating – Soma das caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer; NCS = spline cúbico natural; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

Notas: iADRS e CDR-SB usaram o modelo NCS com 2 graus de liberdade ajustados para termos de expansão de base (dois termos), interação termo de expansão de base por tratamento e covariáveis para idade no início do estudo, pooled investigator, nível basal de tau e uso basal de inibidor de acetilcolinesterase/memantina. Os participantes que não interromperam o tratamento também foram incluídos no modelo, mas não estão plotados aqui.

Valores nominais de p: ** p<,01, *** p<,001, **** p<,0001.

O Apêndice fornece uma descrição das populações do estudo por nível de PET TAU no início do estudo.

Esses achados sugerem que o tratamento pode ser descontinuado uma vez que a placa amiloide é reduzida a um limite de depuração pré-especificado de <24,1 CL no PET amiloide (o que é consistente com uma leitura visual negativa de uma tomografia por emissão de pósitrons amiloide).³

Os valores de PET amiloide podem aumentar após a interrupção do tratamento com donanemabe. Não há dados além da duração de 76 semanas do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 para orientar se a dosagem por período adicional com donanemabe oferece benefício clínico de longo prazo. ²

Mudanças na carga das placas amiloides de participantes individuais foram usadas para informar um modelo de predição a taxa de reacúmulo de amiloide durante um período sem tratamento. Usando um cenário com um nível de amiloide basal pós-tratamento <11 CL no modelo, as simulações estimaram uma taxa média de reacumulação de amiloide de 2,80 CL / ano fora do tratamento.⁵

Data da última revisão: 22-julho-2025

Referências

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239

2. Data on file, Eli Lilly, and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Navitsky M, Joshi AD, Kennedy I, et al. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1565-1571. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.1353 

4. Sims JR. Donanemab in early symptomatic Alzheimer’s disease: clinical efficacy results from TRAILBLAZER-ALZ 2. Poster presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

5. Gueorguieva I, Chow K, Chua L, et al. Donanemab exposure-efficacy and exposure-safety (ARIA-E) relationships in participants with Alzheimer’s disease: results from the TRAILBLAZER-ALZ clinical program. Abstract presented at: International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Disease; March 5-9, 2024; Lisbon Portugal.

6. Solomon PR. TRAILBLAZER-ALZ 2: clinical background and study design. Abstract presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

Apêndice

Projeto de estudo TRAILBLAZER-ALZ 2

A segurança e a eficácia do donanemabe foram avaliadas no TRAILBLAZER-ALZ 2, um estudo de fase 3 controlado por placebo de 76 semanas. Este estudo envolveu adultos com idade entre 60 e 85 anos com doença de Alzheimer (DA) sintomática precoce, definida como:

• DA prodrômica, a fase sintomática da DA em que o comprometimento cognitivo leve é aparente, ou

• DA com demência leve, na qual os sintomas são suficientemente graves para atender aos critérios diagnósticos de demência.¹

Os participantes elegíveis tinham:

• uma pontuação de 20 a 28 no Miniexame do Estado Mental (MEEM) (as pontuações variam de 0 a 30, com pontuações mais altas indicando melhor desempenho mental) e

• presença de patologia amiloide avaliada por imagem PET amiloide (≥37 CL) com florbetapir F 18 ou florbetabeno F 18, e patologia tau avaliada por imagem PET flortaucipir F 18.¹

Os participantes foram randomizados no início do tratamento duplo-cego na proporção de 1:1 para receber infusões intravenosas a cada 4 semanas de:

• donanemabe 700 mg para as primeiras 3 doses e 1400 mg nas doses subsequentes (n=860), ou

• placebo (n=876; administrado como solução salina).^1,6

Definições de populações por níveis basais de PET Tau

Tabela 1. Populações por níveis basais de Tau PET (flortaucipir F 18)¹

População Analisada	Descrição
Tau baixo/médio	População incluindo participantes na linha de base SUVr ≤1.46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia avançada da DA, ou 1,10 ≤ SUVr ≤1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada da DA.
Tau alto	População incluindo participantes com SUVr basal >1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada ou avançada da DA.
População combinada	População incluindo participantes com níveis de tau baixo/médio e alto.

Abreviaturas: AD = doença de Alzheimer; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SUVr = taxa de absorção do valor padrão.