📄 Tempo de tratamento com donanemabe

Tempo de tratamento com donanemabe no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2

O estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foi desenhado para permitir que o tratamento pudesse ser concluído antes do final do período total do estudo, i.e., 76 semanas, caso os participantes atingissem um nível pré-especificado de redução da placa amiloide. Os participantes eram elegíveis para mudar de donanemabe para placebo se os níveis de placa amiloide fossem:

• <11 centilóides (CL) em uma única tomografia por emissão de pósitrons (PET), ou

• 11 a <25 CL em 2 exames PET consecutivos.¹

Detalhes adicionais sobre o desenho do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 estão disponíveis no Apêndice.

Use o julgamento clínico ao considerar o tratamento com donanemabe

O julgamento clínico deve ser usado de forma individual ao considerar se o tratamento de um paciente deve ser continuado ou concluído na ausência de um problema de segurança.² O julgamento clínico pode ser informado por fatores como avaliações clínicas e presença de patologia beta-amiloide.

O tratamento foi continuado ou concluído em resposta aos efeitos observados em neuroimagem de amiloide no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2. As porcentagens de participantes tratados com donanemabe que eram elegíveis para serem trocados para placebo com base nos níveis de PET amiloide foram:

• 17% na semana 24

• 47% na semana 52, e

• 69% na semana 76.¹

No TRAILBLAZER-ALZ 2, a placa amiloide foi considerada reduzida a níveis mínimos quando o nível de placa amiloide era de <24,1 CL no PET amiloide, o que é consistente com uma leitura visualmente negativa.^1,3

As porcentagens de participantes tratados com donanemabe que atingiram esse limite no PET amiloide foram

• 30% na semana 24

• 66% na semana 52, e

• 76% na semana 76.¹

Uma análise post hoc do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2mostra que, em participantes elegíveis para placebo, o efeito do tratamento persiste após a interrupção da dosagem (Figura 1).⁴

Figura 1. O efeito do tratamento persiste em participantes com donanemabe que atendem aos critérios para conclusão do tratamento, conforme medido por iADRS e CDR-SB⁴

Figura 1 : O efeito do tratamento com donanemabe continua a aumentar mesmo depois que os participantes mudam para placebo com base em PET amiloide de 6 ou 12 meses. O tempo médio no estudo antes de mudar para placebo para esses participantes foi de 47 semanas.

Abreviaturas: CDR-SB = Clinical Dementia Rating – Soma das caixas; iADRS = Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer; NCS = spline cúbico natural; PET = tomografia por emissão de pósitrons.

Notas iADRS e CDR-SB utilizaram o modelo NCS com 2 graus de liberdade ajustado para termos de expansão de base (dois termos), interação entre termo de expansão de base e tratamento, além das covariáveis: idade no início do estudo, investigador agrupado, nível basal de tau e uso basal de inibidor de acetilcolinesterase/memantina. Os participantes que não completaram o tratamento também foram incluídos no modelo, mas não estão plotados aqui.

Valores nominais de p: ** p<,01, *** p<,001, **** p<,0001.

O Apêndice fornece uma descrição das populações do estudo por nível de PET Tau no início do estudo.

Extensão de longo prazo do TRAILBLAZER-ALZ 2

Os participantes que completaram o período controlado por placebo do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 foram elegíveis para entrar em uma extensão de longo prazo duplo-cega de 78 semanas. Os participantes de início precoce foram aqueles inicialmente randomizados para donanemabe no período controlado por placebo. Os participantes de início tardio foram aqueles inicialmente randomizados para placebo no período controlado por placebo e que iniciaram o tratamento com donanemabe na extensão de longo prazo. Os participantes da coorte ADNI (Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer) foram selecionados como controle externo.⁵

Dos participantes tratados com donanemabe que preencheram os critérios para completar o tratamento até a semana 52 no período controlado por placebo (N = 126):

• os níveis médios de amiloide permaneceram abaixo de 24,1 CL (ou seja, consistentes com uma leitura visualmente negativa de um PET amiloide) em 3 anos,⁵ e

• 82% tinham níveis de amiloide abaixo de 24,1 CL em 3 anos.²  

Dos participantes que foram inicialmente randomizados para donanemabe no período controlado por placebo, 85% preencheram os critérios para completar o tratamento com donanemabe, com base nos critérios de PET amiloide, dentro de 3 anos.²

Os valores de PET amiloide podem aumentar após a conclusão da terapia com donanemabe.²

Reacúmulo de amiloide modelada em estudos de donanemabe

Mudanças nas trajetórias individuais da placa amiloide dos participantes do estudo de donanemabe foram usadas para informar um modelo para prever a taxa de reacúmulo de amiloide durante um período fora do tratamento. Usando um cenário com um nível de amiloide basal pós-tratamento <11 CL no modelo, as simulações estimaram uma taxa média de reacúmulo de amiloide de 2,40 CL/ano fora do tratamento.⁵

Avaliando a resposta ao tratamento com donanemabe

Tomados em conjunto, os resultados da porcentagem de participantes que atenderam aos critérios para completar o tratamento com donanemabe em 12 meses no período controlado por placebo do estudo, os resultados do PET amiloide de extensão a longo prazo nesses participantes e os dados modelados de reacúmulo de amiloide sugerem que

• um PET amiloide aos 12 meses pode ser um momento estratégico para avaliar a resposta ao tratamento, e

• A continuação do tratamento pode não ser necessária após a redução da placa amiloide a níveis mínimos.^5,6

Data da última revisão: 13-novembro-2025

Referências

1. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al; TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemabe in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Navitsky M, Joshi AD, Kennedy I, et al. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers Dement. 2018;14(12):1565-1571. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.06.1353 

4. Sims JR. Donanemabe in early symptomatic Alzheimer’s disease: clinical efficacy results from TRAILBLAZER-ALZ 2. Poster presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

5. Sims JR. Donanemabe in early symptomatic Alzheimer’s disease: efficacy and safety from the TRAILBLAZER‐ALZ 2 long-term extension. Presented as an oral presentation at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 27-31, 2025; Toronto, Canada.

6. Collins EC. Insights from TRAILBLAZER-ALZ 2 (Donanemabe): limited duration dosing. Presented as an oral presentation at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 28-August 1, 2024; Philadelphia, USA. https://assets.ctfassets.net/mpejy6umgthp/4Xzve6Up2kj9uvvfskAJ3D/c9dfd30ccc0a449c80b35ef761e5fe41/VV-DONPT3_AAIC2024_ZIMMER_TRLBL_ALZ-2_INSIGHTS_DV-024669_V7.4.pdf

7. Solomon PR. TRAILBLAZER-ALZ 2: clinical background and study design. Abstract presented at: Alzheimer's Association International Conference (AAIC); July 16-20, 2023; Amsterdam, Netherlands.

Apêndice

Desenho do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2

A segurança e a eficácia do donanemabe foram avaliadas no TRAILBLAZER-ALZ 2, um estudo de fase 3 controlado por placebo de 76 semanas. Este estudo envolveu adultos com idade entre 60 e 85 anos com doença de Alzheimer (DA) sintomática precoce, definida como

• DA prodrômica, a fase sintomática da DA em que o comprometimento cognitivo leve é aparente, ou

• DA com demência leve, na qual os sintomas são suficientes para atender aos critérios diagnósticos de demência.¹

Os participantes elegíveis tinham

• uma pontuação de 20 a 28 no MEEM (Mini-Exame do Estado Mental) (as pontuações variam de 0 a 30, com pontuações mais altas indicando melhor desempenho mental) e

• presença de patologia amiloide avaliada por neuroimagem usando PET amiloide (≥37 CL) com florbetapir F 18 ou florbetabeno F 18, e patologia tau também avaliada por neuroimagem com PET flortaucipir F 18.¹

Os participantes foram randomizados no início do tratamento duplo-cego na proporção de 1:1 para receber infusões intravenosas a cada 4 semanas de:

• donanemabe 700 mg para as primeiras 3 doses e 1400 mg subsequentes (n=860), ou

• placebo (n=876; administrado como solução salina).^1,7

Definições de populações por níveis basais de PET Tau

Tabela 1. Populações por níveis basais de flortaucipir F 18 PET Tau ¹

População Analisada	Descrição
Tau baixo/médio	População incluindo participantes na linha de base com: SUVr ≤1.46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia avançada da DA, ou 1,10 ≤ SUVr ≤1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada da DA.
Tau alto	População incluindo participantes com SUVr basal >1,46 e um padrão de deposição topográfica consistente com neuropatologia moderada ou avançada da DA.
População combinada	População incluindo participantes com níveis de tau baixo/médio e alto.

Abreviaturas: DA = doença de Alzheimer; PET = tomografia por emissão de pósitrons; SUVr = taxa de absorção do valor padrão.