Abemaciclib wird vor allem durch Cytochrom P450 (CYP) 3A in der Leber zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt.1

Der Hauptmetabolit ist

• N-Desethylabemaciclib (M2).1

Zusätzliche Metaboliten umfassen

• Hydroxyabemaciclib (M20)
• Hydroxy-N-Desethylabemaciclib (M18) und
• einen oxidativen Metabolit (M1).1

Von diesen Metaboliten sind M2, M18 und M20 mit ähnlicher Wirksamkeit wie Abemaciclib aktiv.1

Ja. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib erhöhen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3,4-fachen Anstieg der Plasmaexposition von Abemaciclib und einem 2,5-fachen Anstieg der kombinierten ungebundenen potenzadjustierten Plasmaexposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.2

Beispiele für starke CYP3A4-Hemmer sind unter anderem:

• clarithromycin
• itraconazol
• ketoconazol (außer bei topischem Ketoconazol, wegen minimaler systemischer Resorption topischer Produkte)3  
• lopinavir/ritonavir
• posaconazol or
• voriconazol2

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern sowie von Grapefruit, Grapefruitsaft oder anderen Grapefruitprodukten.2

Ja, jedoch ist bei Patienten, die mit mäßigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren behandelt werden, keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwachen.2

Ja. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin verringerte die Plasmakonzentration von Abemaciclib um 95 % und die ungebundene Potenz bereinigte die Plasmakonzentration von Abemaciclib plus seiner aktiven Metaboliten um 77 %, basierend auf AUC0-∞.2

Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt

• Carbamazepin
• Phenytoin
• Rifampicin oder
• Johanniskraut

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren.2

Die Wechselwirkung zwischen Loperamid und Abemaciclib wird als nicht klinisch relevant erachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 8 mg Loperamid mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib bei gesunden Menschen erhöhte die relative potenzbereinigte ungebundene AUC0-INF von Abemaciclib plus seiner aktiven Metaboliten um 12 %1

Eine klinische Studie bei Patienten mit Brustkrebs ergab keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.1,2

Wir wissen nicht, ob Abemaciclib die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmitteln verringert, und deshalb sollten Frauen eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung hinzufügen.2

Basierend auf einer In-vitro-Studie, in der die Wechselwirkung zwischen Abemaciclib und Metallionen (Magnesium, Calcium, Eisen, Wismut, Zink und Aluminium) untersucht wurde, die häufig in Antazida vorkommen, interagierte Abemaciclib nicht mit Metallionen, die üblicherweise in Antazida vorkommen Antazida.1

Basierend auf den Löslichkeits- und Metallionenbindungseigenschaften von Abemaciclib ist nicht zu erwarten, dass säurereduzierende Mittel die orale Resorption von Abemaciclib beeinflussen.1

Wir haben die Wechselwirkung zwischen Abemaciclib und säurereduzierenden Mitteln wie Histamin-H2-Rezeptor-Agonisten, Blockern oder Protonenpumpenhemmern nicht untersucht. Da Abemaciclib 200 mg jedoch in Lösungen bis zu einem pH-Wert von 6,8 löslich ist, ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von säurereduzierenden Mitteln einen Einfluss auf die Resorption und Exposition von Abemaciclib hat.1

Gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib

• Erhöhte AUC0-INF von Metformin um 37 %
• erhöhte Cmax von Metformin um 22 %
• verringerte die renale Clearance von Metformin um 45 % und
• reduzierte die renale Sekretion von Metformin um 62 %.

Die Wechselwirkung hatte keine Auswirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der Iohexol-Clearance und des Serumcystatin C.1

Basierend auf einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie der Phase 1 gab es keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Pharmakokinetik (PK) von CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten und Abemaciclib. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs erhielten einen Medikamentencocktail mit 4 sensitiven CYP-Substraten allein und in Kombination mit Abemaciclib.1,4

Der Arzneimittelcocktail umfasste

• 0,2 mg Midazolam (CYP3A4)
• 10 mg S-Warfarin (CYP2C9)
• 30 mg Dextromethorphan (CYP2D6) und
• 100 mg Koffein (CYP1A2).4
  

Die Autoren beobachteten

• Die AUC0-inf von Midazolam war ungefähr 13 % niedriger und die Cmax war ungefähr 15 % niedriger, wenn Midazolam in Kombination mit Abemaciclib verabreicht wurde, als wenn Midazolam allein verabreicht wurde,
• keine signifikanten Unterschiede in der PK zwischen S-Warfarin und Dextromethorphan bei Verabreichung in Kombination mit Abemaciclib, und
• Die AUC0-inf von Koffein war um 56 % höher, wenn Koffein in Kombination mit Abemaciclib verabreicht wurde, verglichen mit der alleinigen Verabreichung.4

Die Nichteinhaltung der Koffeinrestriktion war in den Daten vor und nach der Verabreichung des Arzneimittelcocktails offensichtlich, aber angesichts der Patientenvariabilität der Koffein-AUC wird die für die Koffein-AUC0-INF beobachtete Wirkung nicht als klinisch relevant angesehen4

Abemaciclib ist ein Substrat und Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die klinischen Konsequenzen dieses Befunds auf empfindliche P-gp- und BCRP-Substrate sind nicht bekannt.1

Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K in Konzentrationen, die mit der zugelassenen empfohlenen Dosierung erreichbar sind. Der in klinischen Studien mit Abemaciclib beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ist wahrscheinlich auf die Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin über OCT2, MATE1 und MATE2-K zurückzuführen. Abemaciclib und seine Hauptmetaboliten hemmen in klinisch relevanten Konzentrationen nicht die hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, den organischen Anionentransporter (OAT) P1B1 und OATP1B3 oder die renalen Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3.1

In einer In-vitro-Studie regulierten Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten die Boten-RNA (mRNA) verschiedener CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 und 3A5) herunter und verringerten die katalytischen Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4-Enzyme. Die Ergebnisse führten nicht zu klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln. Das Fehlen klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln legt nahe, dass weitere Studien erforderlich sind, um die Herunterregulierung von CYP-Isoformen in vitro zu verstehen.4

Abemaciclib und seine wichtigsten aktiven Metaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.1