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Trulicity® Dulaglutid
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Gibt es ein Risiko für Pankreatitis mit Trulicity® (Dulaglutid)?
In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit Dulaglutid über akute Pankreatitis berichtet. Die Anwendung von GLP-1-Rezeptor-Agonisten wurde mit dem Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht.
Inhaltsübersicht
- Wie viele Fälle an Pankreatitis gab es in den klinischen Studien zu Dulaglutid?
- Pankreatitis in der AWARD-11 Studie
- Pankreatitis in der REWIND Studie
- Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten, die Dulaglutid einnehmen: AWARD-PEDS-Studie
- Akute Pankreatitis bei Dulaglutid-Initiatoren: Daten aus der Praxis
Wie viele Fälle an Pankreatitis gab es in den klinischen Studien zu Dulaglutid?
Die pankreatische Sicherheit von Dulaglutid wurde in einer integrierten Analyse von vier Phase-2- und fünf Phase-3-Studien an 6005 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) untersucht.1
In der integrierten Analyse wurden insgesamt 203 Ereignisse bei 151 Patienten beurteilt. Eine Pankreatitis wurde bei 9 Patienten bestätigt, darunter
- 5 Patienten, die mit Dulaglutid behandelt wurden
- 3 Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, und
- 1 Patient, der ein Placebo erhielt.1
Die Inzidenz von akuter Pankreatitis betrug
- 0,07 % für Dulaglutid im Vergleich zu
- 0,14 % für Placebo.
Akute Pankreatitis und Pankreatitis sind auch nach der Markteinführung gemeldet worden.2
Alle 5 Patienten, die Dulaglutid erhielten, hatten zu Beginn der Behandlung mit Dulaglutid erhöhte Pankreasenzyme.1
Akute Pankreatitis
Ein Ereignis wurde als bestätigte akute Pankreatitis gewertet, wenn mindestens 2 von 3 Kriterien erfüllt waren, nämlich
- starke Oberbauchschmerzen
- Serum-Amylase- und/oder Lipase-Spiegel ≥das 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder
- Bildgebende Ergebnisse, die auf entzündliche Veränderungen im Pankreasparenchym hindeuteten.1
Die normalen Referenzgrenzwerte, die für die Bewertung von Pankreasenzymen verwendet wurden, waren
- 0 bis 60 Einheiten/L für Lipase
- 13 bis 53 Einheiten/l für Pankreas-Amylase und
- 20 bis 112 Einheiten/L für die Gesamtamylase.1
Von den 9 Patienten mit bestätigter Pankreatitis hatten 7 Patienten eine akute Pankreatitis, einschließlich
- 3 Patienten, die mit Dulaglutid behandelt wurden
- 3 Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden und
- 1 Patient, der Placebo bekam.1
Die Art der Pankreatitis war bei einem der 3 Patienten, die Dulaglutid erhielten, unbestimmt. Für die Zwecke der Datenanalyse wurde dieser Fall als „akut“ eingestuft. Bei der Beurteilung der Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis hatte dieser Patient eine Cholelithiasis.1
Die expositionsbereinigten Inzidenzraten für akute Pankreatitis betrugen
- 0,85 Patienten / 1.000 Patientenjahre in der Dulaglutid-Gruppe
- 4,71 Patienten / 1.000 Patientenjahre in der Sitagliptin-Gruppe und
- 3,52 Patienten / 1.000 Patientenjahre in der Placebogruppe.1
Chronische Pankreatitis
Es traten 2 Fälle einer chronischer Pankreatitis bei Patienten, die mit Dulaglutid behandelt wurden, auf.
Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für chronische Pankreatitis betrug 0,57 Patienten / 1.000 Patientenjahre in der Dulaglutid-Gruppe.1
Pankreatitis in der AWARD-11 Studie
Die AWARD-11-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallelarmstudie der Phase 3, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 3,0 mg und Dulaglutid 4,5 mg im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg als Ergänzung zu Metformin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes untersucht wurde.3,4
Von Studienbeginn bis Woche 52 (endgültiger Endpunkt) wurden 6 Fälle von Pankreatitis (alle akut) durch Urteil bestätigt.4
Pankreatitis wurde berichtet in
- 0,2 % (1 von 612) der Patienten im Arm mit Dulaglutid 1,5 mg
- 0,3 % (2 von 616) der Patienten im Arm mit 3,0 mg Dulaglutid und
- 0,5 % (3 von 614) der Patienten im 4,5 mg-Arm mit Dulaglutid.4
Wichtig ist, dass ein Patient, dem Dulaglutid 4,5 mg zugewiesen wurde, mit einem bestätigten Fall von akuter Pankreatitis, eine zuvor nicht offengelegte Pankreatitis in der Vorgeschichte hatte und von der Aufnahme ausgeschlossen worden wäre, wenn dies zum Zeitpunkt des Screenings bekannt gewesen wäre.4
Pankreatitis in der REWIND Studie
REWIND war eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen mit Dulaglutid.5
Die Studie untersuchte die Wirkung auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-3, definiert als die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) und anderen schwerwiegenden Ergebnissen bei einer einmal wöchentlichen Behandlung mit Dulaglutid 1,5 mg im Vergleich zu Placebo, wenn sie zur Standardbehandlung bei Teilnehmern ab 50 Jahren mit Typ-2-Diabetes hinzugefügt wurde
- mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder
- ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankung mit mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren.5
Dulaglutid 1,5 mg reduzierte MACE-3 im Vergleich zu Placebo signifikant (Hazard Ratio [HR] = 0,88 [95%-KI: 0,79-0,99]; p = 0,026), was eine Abnahme von kardiovaskulären Ereignissen und Sicherheit in einer Population zeigte, die die Mehrheit der Teilnehmer ohne etablierte kardiovaskuläre Erkrankung umfasste.5
Das Auftreten von vorspezifizierten unerwünschten Ereignissen, wie z.B. Pankreatitis, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Dulaglutid- und der Placebo-Behandlungsgruppe (Akute Pankreatitis in der REWIND Studie zu Dulaglutid).5
|
Dulaglutid |
Placebo |
P Wert |
Akute Pankreatitisa |
23 |
13 |
0,11 |
Pankreas-Bild und Enzymeb |
4 |
3 |
0,71 |
Pankreas-Bild, Enzyme und Symptomec |
4 |
3 |
0,71 |
Abkürzungen: REWIND = Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes.
aAuf Basis des ersten Auftretens einer akuten Pankreatitis, diagnostiziert anhand mindestens zwei von drei Diagnosekriterien (Symptome, erhöhte Pankreasenzyme und abweichendes Pankreas-Bild).
bUntergruppe von Patienten mit akuter Pankreatitis, die sowohl erhöhte Pankreasenzyme als auch ein abnormales Pankreasbild aufwiesen.
cUntergruppe von Patienten mit akuter Pankreatitis mit erhöhten Pankreasenzymen, abnormalem Pankreasbild und Symptomen.
Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten, die Dulaglutid einnehmen: AWARD-PEDS-Studie
AWARD-PEDS war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes trotz Diät und Bewegung, mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin untersuchte.6
In der AWARD-PEDS-Studie zeigten Patienten, die Dulaglutid erhielten, über einen Zeitraum von 26 Wochen größere mittlere Veränderungen der Pankreasenzyme gegenüber dem Ausgangswert als Patienten, die Placebo erhielten (Mittlere Veränderung der Pankreasenzyme vom Ausgangswert bis zur 26. Woche bei AWARD-PEDS).6
Parametera |
Gepooltes Dulaglutid (n=103) |
Dulaglutid 1,5 mg |
Dulaglutid 0,75 mg |
Placebo |
Amylase der Bauchspeicheldrüse, IE/L |
2,3 |
2,9 |
1,8 |
0,6 |
Lipase, IE/L |
4,1 |
3,9 |
4,4 |
2,2 |
aDie Daten werden als mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.
Es wurden keine Fälle von Pankreatitis in AWARD-PEDS berichtet.6
Akute Pankreatitis bei Dulaglutid-Initiatoren: Daten aus der Praxis
Eine länderübergreifende Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) wurde durchgeführt, um die Inzidenz einer akuten Pankreatitis in den ersten 12 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Dulaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bewerten. Insgesamt wurden 21.907 neue Nutzer von Dulaglutid (2015-2019) aus elektronischen Gesundheitsdatenbanken in Deutschland (Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie [BIPS]), den Niederlanden (PHARMO), Italien (CASERTA) und England (Drug Safety Research Unit [DSRU]) identifiziert. Von ihnen hatten etwa 60 % eine volle Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten.7
Insgesamt 30 Fälle von akuter Pankreatitis (BIPS, n=22; CASERTA, n=2; DSRU, n=6) wurden während der Nachbeobachtung identifiziert. Die Schätzung des Gesamtrisikos für eine akute Pankreatitis (ohne akute Pankreatitis in der Vorgeschichte) während der ersten 12 Behandlungsmonate in der kombinierten Kohorte betrug 0,1 % (95 % KI: 0,1-0,2 %).7
Die Risikoschätzung blieb unverändert, wenn sie sowohl für Patienten mit als auch ohne akute Pankreatitis in der Vorgeschichte ausgewertet wurde (nur DSRU-Daten).7
Das Risiko, eine akute Pankreatitis zu entwickeln, war höher bei
- Rauchern (Odds Ratio [OR]=3,9) und
- Patienten mit Gallensteinen, Gallenkoliken oder Cholezystitis in der Anamnese (OR=4,8).7
Patienten mit einer Diabetesdauer von >10 Jahren hatten ein geringeres Risiko für eine akute Pankreatitis als solche mit einer Diabetesdauer von <4 Jahren (OR=0,3).7
Die Ergebnisse dieser Analyse sind aufgrund der Heterogenität der Datenquellen mit Vorsicht zu interpretieren.7
Referenzen
1Nauck MA, Frossard JL, Barkin JS, et al. Assessment of pancreas safety in the development program of once-weekly GLP-1 receptor agonist dulaglutide. Diabetes Care. 2017;40(5):647-654. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0984
2Trulicity [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
3Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057
4Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021;44(3):765-773. https://doi.org/10.2337/dc20-1473
5Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
6Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, et al; AWARD-PEDS Investigators. Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2022;387(5):433-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204601
7Davies M, Hazell L, Dhanda S, et al. Incidence of acute pancreatitis among dulaglutide initiators: Results from a multi-country post authorization safety study (PASS). Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020;29(SUPPL 3):475-476. https://doi.org/10.1002/pds.5114
Datum der letzten Prüfung: 02. August 2023