Gibt es ein Risiko für Pankreatitis mit Trulicity® (Dulaglutid)?

Inhalt

• Relevante Informationen aus der Fachinformation
• Wie viele Fälle von Pankreatitis wurden im klinischen Studienprogramm zu Dulaglutid berichtet?
• Akute Pankreatitis
• Chronische Pankreatitis
• Pankreatitis in der AWARD-11-Studie
• Pankreatitis in der REWIND-Studie
• Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten unter Dulaglutid: AWARD-PEDS-Studie
• Akute Pankreatitis bei Patienten, die neu mit Dulaglutid begonnen haben: Real-World-Daten
• Referenzen

Relevante Informationen aus der Fachinformation

Der Einsatz von GLP1 Rezeptor-Agonisten wurde mit dem Risiko einer akuten Pankreatitis assoziiert. In klinischen Studien wurde akute Pankreatitis in Verbindung mit Dulaglutid berichtet¹

Besteht Verdacht auf Pankreatitis, muss Dulaglutid abgesetzt werden. Ist die Diagnose der Pankreatitis bestätigt worden, darf die Dulaglutid-Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.¹ 

Für vollständige Informationen wird auf die Trulicity Fachinformation verwiesen, insbesondere die Abschnitte

• 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
• 4.8 Nebenwirkungen

Wie viele Fälle von Pankreatitis wurden im klinischen Studienprogramm zu Dulaglutid berichtet?

Die pankreatische Sicherheit von Dulaglutid wurde in einer integrierten Analyse aus vier Phase-2- und fünf Phase-3-Studien bei 6005 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht.² 

In der integrierten Analyse wurden insgesamt 203 Ereignisse bei 151 Patienten adjudiziert. Bei 9 Patienten wurde eine Pankreatitis bestätigt, darunter:

• 5 Patienten unter Dulaglutid
• 3 Patienten unter Sitagliptin und
• 1 Patient unter Placebo.²

Die Inzidenz von akuter Pankreatitis in Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 betrug 0,07 % für Dulaglutid im Vergleich zu 0,14 % für Placebo und 0,19 % für Vergleichspräparate mit oder ohne zusätzliche antidiabetische Basistherapie. Akute Pankreatitis und Pankreatitis sind auch nach der Markteinführung gemeldet worden.¹

Alle 5 Patienten mit bestätigter Pankreatitis, die mit Dulaglutid behandelt wurden, wiesen zu Studienbeginn (vor der Initiierung von Dulaglutid) erhöhte Pankreasenzym-Werte auf.²

Akute Pankreatitis

Ein Ereignis wurde als bestätigte akute Pankreatitis adjudiziert, wenn mindestens 2 von 3 Kriterien erfüllt waren, namentlich:

• starke Oberbauchschmerzen
• Serum-Amylase- und/oder Lipase-Spiegel ≥ 3-fach oberer Normwert (upper limit of normal, ULN) oder
• bildgebende Befunde, die auf entzündliche Veränderungen des Pankreasparenchyms hinwiesen.²

Die zur Bewertung der Pankreasenzyme herangezogenen normalen Referenzgrenzen waren:

• 0 bis 60 E/l für Lipase
• 13 bis 53 E/l für Pankreasamylase und
• 20 bis 112 E/l für Gesamt-Amylase.²

Von den 9 Patienten mit adjudizierter Pankreatitis wiesen 7 Patienten eine akute Pankreatitis auf, darunter:

• 3 Patienten unter Dulaglutid
• 3 Patienten unter Sitagliptin und
• 1 Patient unter Placebo.²

Bei 1 der 3 Patienten unter Dulaglutid war der Typ der Pankreatitis unbestimmt. Zum Zwecke der Datenanalyse wurde dieser Fall konservativ als „akut“ klassifiziert. Bei der Bewertung der Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis wies dieser Patient eine Cholelithiasis auf.²

Die expositionsadjustierten Inzidenzraten einer akuten Pankreatitis betrugen:

• 0,85 Patienten/1000 Patientenjahre in der Dulaglutid-Gruppe
• 4,71 Patienten/1000 Patientenjahre in der Sitagliptin-Gruppe und
• 3,52 Patienten/1000 Patientenjahre in der Placebo-Gruppe.²

Chronische Pankreatitis

Zusätzlich zu den 3 adjudizierten Ereignissen einer akuten Pankreatitis wurden bei Patienten unter Dulaglutid 2 Ereignisse einer chronischen Pankreatitis berichtet. Die expositionsadjustierte Inzidenzrate der chronischen Pankreatitis betrug 0,57 Patienten/1000 Patientenjahre in der Dulaglutid-Gruppe.²

Pankreatitis in der AWARD-11-Studie

Die AWARD-11-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 3,0 mg und Dulaglutid 4,5 mg im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes unter begleitender Metformin-Therapie untersucht wurden.³

Vom Studienbeginn bis Woche 52 (finaler Endpunkt) wurden 6 Fälle einer Pankreatitis (alle akut) durch Adjudizierung bestätigt.³

Pankreatitis wurde berichtet bei:

• 0,2 % (1 von 612) der Patienten im Dulaglutid-1,5-mg-Arm
• 0,3 % (2 von 616) der Patienten im Dulaglutid-3,0-mg-Arm und
• 0,5 % (3 von 614) der Patienten im Dulaglutid-4,5-mg-Arm.³ 

Wichtig zu erwähnen ist, dass ein Patient, der Dulaglutid 4,5 mg zugewiesen wurde und bei dem ein bestätigter Fall einer akuten Pankreatitis auftrat, eine zuvor nicht offengelegte Pankreatitis in der Anamnese aufwies und beim Screening vom Studieneinschluss ausgeschlossen worden wäre, wenn dies bekannt gewesen wäre.³

Pankreatitis in der REWIND-Studie

REWIND war eine ereignisgetriebene, randomisierte, doppelblinde kardiovaskuläre (CV) Outcome-Studie der Phase 3 zu Dulaglutid.⁴

Die Studie untersuchte die Auswirkung einer einmal wöchentlichen Behandlung mit Dulaglutid 1,5 mg im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur Standardtherapie auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-3, definiert als Kombination aus CV-Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) sowie andere schwerwiegende Endpunkte bei Studienteilnehmern ab 50 Jahren mit Typ-2-Diabetes:

• mit gesicherter CV-Erkrankung oder
• ohne gesicherte CV-Erkrankung, aber mit multiplen CV-Risikofaktoren.⁴

Dulaglutid 1,5 mg reduzierte MACE-3 im Vergleich zu Placebo signifikant (Hazard Ratio [HR] = 0,88 [95 % KI: 0,79-0,99]; p = 0,026), was eine Abnahme von CV-Ereignissen zeigte, und wies Sicherheit in einer Population nach, die mehrheitlich Studienteilnehmer ohne gesicherte CV-Erkrankung einschloss.⁴

Das Auftreten prä-spezifizierter unerwünschter Ereignisse, wie einer Pankreatitis, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Dulaglutid- und der Placebo-Behandlungsgruppe (Tabelle 1).⁴

^a Basierend auf dem ersten Auftreten einer akuten Pankreatitis, diagnostiziert auf Grundlage von mindestens 2 von 3 diagnostischen Kriterien, die Symptome, erhöhte Pankreasenzymspiegel und ein abnormes Pankreasbild einschließen.

^b Subgruppe der Patienten mit akuter Pankreatitis, die sowohl erhöhte Pankreasenzymspiegel als auch ein abnormes Pankreasbild aufwiesen.

^c Subgruppe der Patienten mit akuter Pankreatitis, die erhöhte Pankreasenzymspiegel, ein abnormes Pankreasbild und Symptome aufwiesen.

Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten unter Dulaglutid: AWARD-PEDS-Studie

AWARD-PEDS war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie der Phase 3, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit trotz Diät und Bewegung unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes, mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin, untersucht wurden.⁵

In AWARD-PEDS wiesen Patienten unter Dulaglutid über 26 Wochen größere mittlere Veränderungen der Pankreasenzymspiegel gegenüber dem Ausgangswert auf als Patienten unter Placebo (Tabelle 2).⁵

^a Daten dargestellt als mittlere Veränderung vom Ausgangswert.

In AWARD-PEDS wurden keine Fälle einer Pankreatitis berichtet.⁵

Akute Pankreatitis bei Patienten, die neu mit Dulaglutid begonnen haben: Real-World-Daten

Eine länderübergreifende Postauthorization Safety Study (PASS) wurde durchgeführt, um die Inzidenz einer akuten Pankreatitis in den ersten 12 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Dulaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu bewerten. Insgesamt wurden 21.907 neue Anwender von Dulaglutid (2015-2019) aus elektronischen Gesundheitsdatenbanken in Deutschland (Leibniz-Institut für Präventionsforschung und Epidemiologie [BIPS]), den Niederlanden (PHARMO), Italien (CASERTA) und England (Drug Safety Research Unit [DSRU]) identifiziert. Von diesen hatten etwa 60 % eine vollständige 12-monatige Nachbeobachtung.⁶

Während der Nachbeobachtung wurden insgesamt 30 Fälle einer akuten Pankreatitis identifiziert (BIPS, n = 22; CASERTA, n = 2; DSRU, n = 6). Die insgesamte inzidente Risikoschätzung einer akuten Pankreatitis (ohne akute Pankreatitis in der Anamnese) in den ersten 12 Monaten der Behandlung in der kombinierten Kohorte betrug 0,1 % (95 % KI: 0,1-0,2 %).⁶

Die Risikoschätzung blieb unverändert, wenn Patienten sowohl mit als auch ohne akute Pankreatitis in der Anamnese bewertet wurden (nur DSRU-Daten).⁶

Das Risiko, eine akute Pankreatitis zu entwickeln, war höher bei: 

• Rauchern (Odds Ratio [OR] = 3,9) und
• Patienten mit Gallensteinen, biliären Koliken oder Cholezystitis in der Anamnese (OR = 4,8).⁶

Patienten mit einer Diabetes-Dauer von > 10 Jahren hatten ein geringeres Risiko für eine akute Pankreatitis als jene mit einer Diabetes-Dauer von < 4 Jahren (OR = 0,3).⁶

Die Ergebnisse dieser Analyse müssen aufgrund der Heterogenität der Datenquellen mit Vorsicht interpretiert werden.⁶

Referenzen

1. Trulicity [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2. Nauck MA, Frossard JL, Barkin JS, et al. Assessment of pancreas safety in the development program of once-weekly GLP-1 receptor agonist dulaglutide. Diabetes Care. 2017;40(5):647-654. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0984
3. Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021;44(3):765-773. https://doi.org/10.2337/dc20-1473
4. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
5. Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, et al; AWARD-PEDS Investigators. Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2022;387(5):433-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204601
6. Davies M, Hazell L, Dhanda S, et al. Incidence of acute pancreatitis among dulaglutide initiators: Results from a multi-country post authorization safety study (PASS). Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020;29(SUPPL 3):475-476. https://doi.org/10.1002/pds.5114