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Emgality® Galcanezumab
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Ist die Inzidenz von Obstipation bei der Anwendung von Emgality® (Galcanezumab) erhöht?
Verstopfung wurde bei ≤ 2 % der mit Galcanezumab behandelten Patienten in Phase-3-Studien berichtet. Die meisten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Obstipation ab.
Inhaltsübersicht
- Zusammenfassung der Verstopfung mit Galcanezumab
- Informationen aus der Fachinformation
- Zusammenfassung der Obstipation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe
- Eine Phase-4-Studie mit Galcanezumab und Erenumab zum Vergleich der Auswirkungen auf die GI-Motilität
- Spontane Meldungen nach der Markteinführung
- Referenzen
Zusammenfassung der Verstopfung mit Galcanezumab
Zusammenfassung der Obstipationsereignisse in Phase-3-Studien zur Migräneprävention mit Galcanezumab
In den Phase-3-Studien zur Migräneprävention wurden Verstopfungsereignisse
- waren meist leicht bis mittelschwer
- hatte kein Muster des Auftretens in Bezug auf den Zeitpunkt der Injektion, und
- führte bei keinem Patienten zum Absetzen.1
Eine Zusammenfassung der Verstopfungsereignisse in den Phase-3-Studien zur Migräneprävention finden Sie in Zusammenfassung der Obstipation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe.
Biologische Plausibilität der Obstipation bei Anwendung von Galcanezumab
Calcitonin gene-related peptide (CGRP) ist
- weit verbreitet im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem,2 und
- primär auf C- und A-Delta-Sensorfasern lokalisiert und hat eine doppelte Rolle bei der sensorischen (nozizeptiven) und efferenten (Effektor) Funktion.3
Calcitonin gene-related peptide und seine Rezeptoren werden auch im enterischen System weit verbreitet exprimiert und Tierstudien haben eine Rolle für CGRP bei der Modulation der intestinalen Neurotransmission, Mobilität und Sekretion nahegelegt.4,5 Studien an Nagetieren haben eine Veränderung der Motilität und Sekretion des Gastrointestinaltrakts (GI) gezeigt, wenn ihnen Mittel verabreicht wurden, die CGRP oder seine Rezeptoren antagonisieren.5,6
Eine Mausstudie zur Bewertung der Wirkung der CGRP-Hemmung auf die GI-Durchgangszeit
Obstipation im Zusammenhang mit der Blockierung des CGRP-Rezeptors wurde in einer Mausstudie mit transgenen Mäusen untersucht, die die Untereinheit hRAMP1 (human receptor activity-modifying protein 1) des CGRP-Rezeptorkomplexes exprimieren. In dieser Studie wurde die Wirkung der CGRP-Hemmung auf die Transitzeit des Magen-Darm-Trakts untersucht und festgestellt, dass die
- CGRP-Rezeptor-Antikörper und kleinmolekularer CGRP-Rezeptor-Antagonist hemmten signifikant die GI-Transitzeit im Dickdarm und
- CGRP-Ligand-Antikörper hatte keine signifikante Wirkung.6
Daher ist es plausibel, dass die Modulation der CGRP-Funktion potenzielle Auswirkungen auf den menschlichen Magen-Darm-Trakt haben könnte.6
Informationen aus der Fachinformation
Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung von Galcanezumab. Obstipation wurde von 1,0 % und 1,5 % der Patienten berichtet, die 120 mg bzw. 240 mg Galcanezumab erhielten.7
Zusammenfassung der Obstipation in den Phase-3-Studien zur Migräne-Prophylaxe
Galcanezumab wurde im Rahmen der Migräne-Prophylaxe untersucht.8-12 Ereignisse von Obstipation für die einzelnen Populationen werden nachfolgend separat zusammengefasst.
Galcanezumab wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe untersucht gegen:
Die Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN waren die Zulassungsstudien und die Sicherheitsergebnisse wurden integriert. Dies ergab eine gepoolte Analyse von 2886 erwachsenen Patienten, von denen insgesamt 1435 Patienten monatlich mit subkutan verabreichten Dosen von Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) behandelt wurden.13
Die Ergebnisse von CONQUER und CGAJ, die offene Sicherheitsstudie der Phase 3b, ergänzen die primäre integrierte Sicherheitsanalyse. In die CONQUER-Studie wurden insgesamt 462 erwachsene Patienten aufgenommen, von denen 232 Patienten monatliche Dosen von 120 mg Galcanezumab erhielten.11 In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie erhielten insgesamt 270 erwachsene Patienten monatliche Galcanezumab-Dosen (120 oder 240 mg).12
Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion, wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg eingeleitet wird.7 Die Ergebnisse einer Erhaltungsdosis 240 mg Galcanezumab einmal monatlich werden hier ebenfalls beschrieben. Wenngleich diese Dosis in den Zulassungsstudien untersucht wurde, ist sie nicht zugelassen und wird daher nicht empfohlen.
Inzidenz und Schweregrad von Obstipationsereignissen: Studien zur Migräneprävention
Die Inzidenz und der Schweregrad von Verstopfung während der Galcanezumab-Studien der Phase 3 zur Migräneprävention sind in dargestellt Die Inzidenz von Obstipationsereignissen in Phase-3-Studien zur Migräneprävention mit Galcanezumab und Der Schweregrad von Obstipationsereignissen in Phase-3-Studien zur Migräneprävention mit Galcanezumab .
Ein Patient aus der CONQUER-Studie, der mit Galcanezumab behandelt wurde, berichtete
- ein Ereignis von Verstopfung mit mittlerem Schweregrad nach Abschluss der Doppelblindphase und
- Nichtfortsetzung in der Open-Label-Phase der Studie als Folge des mäßigen Obstipationsereignisses.1
Abbildung 1 zeigt die Anzahl der Obstipationsereignisse, die in Phase-3-Studien zur Migräneprävention mit Galcanezumab berichtet wurden.
Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo.
a Die gemeldeten Obstipationsereignisse stammen aus dem doppelblinden Behandlungszeitraum.
b p < 0,05 vs. Placebo
Abbildung 2 zeigt den Schweregrad von Obstipationsereignissen, die in Phase-3-Studien mit Galcanezumab zur Migräneprävention berichtet wurden.
Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo.
a Die gemeldeten Verstopfungsereignisse stammen aus dem doppelblinden Behandlungszeitraum.
Dauer von Verstopfungsereignissen: Studien zur Migräneprävention
Die Dauer von Obstipationsereignissen nach Behandlungsgruppe in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN ist in zusammengefasst Dauer* von Obstipationsereignissen in den doppelblinden Phase-3-Behandlungsstudien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN .
Anhaltende Obstipation wurde als Auflösung in > 30 Tagen definiert.1 Mehr mit Galcanezumab behandelte Patienten berichteten über anhaltende Obstipation (n=6) als Placebo (n=2). Drei Patienten in der Galcanezumab-Dosisgruppe von 120 mg berichteten über leichte bis mittelschwere Verstopfung, die > 90 Tage anhielt.1 Diese Fälle sind zusammengefasst in Berichte über Verstopfung, die > 90 Tage in den Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN andauerten.
Abbildung 3 veranschaulicht die Dauer von Obstipationsereignissen in den zulassungsrelevanten Studien EVOLVE-1, EVOLVE-2 und REGAIN, an denen 2886 erwachsene Patienten teilnahmen, die an episodischer oder chronischer Migräne litten. 1435 Patienten erhielten eine monatliche Dosis von Galcanezumab (120 mg oder 240 mg) als subkutane Injektionen.13
Abkürzungen: GMB = Galcanezumab; PBO = Placebo; TEAE = behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.
* Die Dauer für behandlungsbedingte Obstipationsereignisse wurde nur für Ereignisse mit dokumentiertem Anfangs- und Enddatum berechnet.
Dauer der Obstipation |
Gemeldeter Begriff für AE |
Schwere |
Einzelheiten |
95 Tage |
Intermittierende Obstipation |
leicht |
|
138 Tage |
Obstipation |
leicht |
|
183 Tage |
Obstipation |
mäßig |
|
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event) ; PRN = nach Bedarf.
In der CONQUER-Studie hatten 5 der Obstipationsereignisse kein dokumentiertes Enddatum, daher sind Dauerdaten nur für 5 der 10 berichteten Ereignisse verfügbar.1 Diese Ereignisse mit einem dokumentierten Enddatum hatten eine Dauer von
- 14 und 43 Tage in der Galcanezumab-Gruppe und
- zwischen 3 und 14 Tagen in der Placebogruppe.1
In der 12-monatigen offenen Sicherheitsstudie dauerten die beiden Obstipationsfälle ≤ 7 Tage.1
Eine Phase-4-Studie mit Galcanezumab und Erenumab zum Vergleich der Auswirkungen auf die GI-Motilität
Eine multizentrische, randomisierte, einfach verblindete klinische Studie der Phase 4 in den Vereinigten Staaten bei Patienten mit episodischer Migräne wurde durchgeführt, um die Auswirkungen auf die GI-Motilität nach einer Anfangsdosis eines CGRP zu vergleichen
- Ligandenantagonist (Galcanezumab), oder
- Rezeptorantagonist (Erenumab).14
Die Patienten (N=65) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um subkutane Injektionen von zu erhalten
- Galcanezumab 240 mg (n = 33) oder
- Erenumab 140 mg (n = 32).14
Die gesamten gastrointestinalen und regionalen Transitzeiten wurden mit einer drahtlosen Motilitätskapsel 1 Woche vor und 2 Wochen nach der Verabreichung von Galcanezumab oder Erenumab bewertet.14
Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Veränderung der Kolontransitzeit (CTT) gegenüber dem Ausgangswert in Stunden 2 Wochen nach der Einnahme. Die sekundären Endpunkte dieser Studie waren die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate (LS) (in Stunden) gegenüber dem Ausgangswert 2 Wochen nach der Einnahme
- Gesamttransitzeit (WGTT)
- Magenentleerungszeit (GET))
- Dünndarmpassagezeit (SBTT) und
- Dünn- und Dickdarmpassagezeit (SLBTT).14
Tertiäre Ziele bewertet LS mittlere Änderung zwischen Behandlungsgruppen GI Gesamt- und regionale Transitzeiten.14
Die primären und sekundären Endpunkte bewerteten die Änderungen gegenüber dem Ausgangswert innerhalb jeder Behandlungsgruppe, während die tertiären Ziele die Änderungen zwischen den Behandlungsgruppen bewerteten.14
Andere Maßnahmen enthalten
- GI-Symptombewertungsskala (GSRS)
- Bristol Stool Form Scale (BSFS) und
- Beurteilung des spontanen Stuhlgangs (SBM).14
Baseline-Charakteristika zeigten eine signifikante Variabilität der GI-Durchgangszeit mit minimalen GI-beschriebenen Symptomen.14
Der primäre Endpunkt war statistisch nicht signifikant; jedoch wurde bei Erenumab-Patienten im Vergleich zum Ausgangswert ein numerischer mittlerer Anstieg der CTT beobachtet (Mittelwert [SD] bei Ausgangswert: 33,8 [29,4] Stunden; LS-Mittelwert [SE] Veränderung: 5,8 [5,7] Stunden; 95 % KI: -5,7 bis 17,2; p = 0,320), während Galcanezumab die CTT im Vergleich zum Ausgangswert senkte (Mittelwert [SD] bei Ausgangswert: 29,3 [24,5] Stunden; LS-Mittelwert [SE] Veränderung: -5,3 [5,4] Stunden; 95 % KI: -16,2 bis 5,5; p = 0,328).14
Statistisch signifikante Ergebnisse wurden für die nicht gesehen
- sekundäre Endpunkte (mit Ausnahme von SBTT in der Galcanezumab-Gruppe; Abnahme der mittleren LS-Änderung um 0,7 Stunden [p = 0,018]) oder
- tertiäre Endpunkte.14
Änderungen der gastrointestinalen Transitzeiten zu Studienbeginn bei mit Galcanezumab und Erenumab behandelten Patienten sind in zu finden Änderungen der GI-Durchgangszeiten gegenüber dem Ausgangswert in Stunden bei mit Galcanezumab und Erenumab behandelten Patienten.
CTT |
WGTT |
GET |
SBTT |
SLBTT |
|
Primäre/sekundäre Endpunkte |
|||||
Galcanezumab (n=31) |
|||||
LS-Mittelwertänderung (SE) |
-5,3 (5,4) |
-7,0 (5,6) |
-0,6 (1,0) |
-0,7 (0,3) |
-6,0 (5,4) |
95% CI |
(-16,2 , 5,5) |
(-18,3 , 4,3) |
(-2,5, 1,4) |
(-1,3, -0,1) |
(-16,7, 4,8) |
P-Wert |
0,328 |
0,217 |
0,551 |
0,018 |
0,271 |
Erenumab (n=28) |
|||||
LS-Mittelwertänderung (SE) |
5,8 (5,7) |
4,1 (6,0) |
-1,3 (1,0) |
-0,6 (0,3) |
5,2 (5,7) |
95% CI |
(-5,7, 17,2) |
(-7,9, 16,1) |
(-3,4, 0,7) |
(-1,2, 0,1) |
(-6,2, 16,5) |
P-wert |
0,320 |
0,494 |
0,206 |
0,085 |
0,367 |
Tertiäre Endpunkte (Galcanezumab versus Erenumab) |
|||||
LS-Mittelwertänderung (SE) |
-11,1 (7,1) |
-11,2 (7,4) |
0,7 (1,3) |
-0,2 (0,4) |
-11,1 (7,0) |
95% CI |
(-25,4 , 3,2) |
(-26,0 , 3,7) |
(-1,8, 3,3) |
(-0,9, 0,6) |
(-25,2, 3,0) |
P-Wert |
0,125 |
0,138 |
0,567 |
0,665 |
0,120 |
Abkürzungen: CTT = Colon Transit Time (colonic transit time ); GET = Magenentleerungszeit (gastric emptying time ); LS = kleinste Quadrate (least squares); SBTT = Dünndarmpassagezeit (small bowel transit time) ; SLBTT = Dünn- und Dickdarmpassagezeit (small and large bowel transit time); WGTT = Transitzeit des gesamten Darms (whole gut transit time).
Insgesamt im Vergleich zum Ausgangswert Erenumab
- signifikant reduziertes BSFS (LS-Mittelwertänderung [SE] -0,5 [0,2]; p=0,004)
- signifikant reduzierte SBM (LS-Mittelwertveränderung [SE] -1,2 [0,5]; p = 0,012) und
- erhöhte GSRS-Obstipation (LS-Mittelwertveränderung [SE] 0,3 [0,1]; p=0,016).14
Insgesamt erhöhte Galcanezumab im Vergleich zum Ausgangswert die GSRS-Obstipation (LS-Mittelwertveränderung [SE] 0,4 [0,1]; p = 0,002).14
In der Studie wurden keine Todesfälle, schwerwiegende UE oder Studienabbrüche aufgrund eines UE berichtet.14
Obwohl der primäre Endpunkt dieser Studie nicht erreicht wurde, deuten die Ergebnisse für die sekundären und tertiären Endpunkte auf einen möglichen mechanistischen Unterschied zwischen Liganden- und Rezeptorantagonismus hin, der zu GI-UEs beim Menschen beitragen kann.14
Spontane Meldungen nach der Markteinführung
Basierend auf spontanen Postmarketing-Berichten aus der spontanen AE-Datenbank von Eli Lilly and Company, die bis zum 27. März 2022 eingegangen sind,Based on postmarketing spontaneous reports from the Eli Lilly and Company spontaneous AE database received through March 27, 2022,
- Verstopfung wurde gelegentlich berichtet (≥ 0,1 % und < 1 %) und
- seltener Stuhlgang und harter Kot wurden sehr selten berichtet (< 0,01 %).1
Daten nach dem Inverkehrbringen stellen nicht unbedingt die Häufigkeit des Auftretens einer AE in einer behandelten Population dar, sondern eine Melderate für eine bestimmte AE an das Unternehmen. Spontane Meldungen von AEs können sehr variabel sein und sind keine angemessen kontrollierten klinischen Informationen, auf die man sich stützen könnte, um zu beurteilen, ob ein bestimmtes Arzneimittel der kausale Faktor eines Ereignisses ist.15
Spontane Meldungen haben nur begrenzten Nutzen aufgrund von
- fehlender Kontrolle der Population
- fehlenden Meldungen oder Beeinträchtigungen bei der Meldung und
- fehlenden oder unvollständigen Informationen über die medizinische Vorgeschichte oder Begleitmedikationen.15
Referenzen
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553-622. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2015
3Russell FA, King R, Smillie SJ, et al. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2014;94(4):1099-1142. http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00034.2013
4Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene–related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017;158(4):543-559. http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000831
5Cottrell GS, Alemi F, Kirkland JG, et al. Localization of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) in human gastrointestinal tract. Peptides. 2012;35(2):202-211. http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2012.03.020
6Johnson KW, Li X, Huang X, et al. Characterization of transit rates in the large intestine of mice following treatment with a CGRP antibody, CGRP receptor antibody, and small molecule CGRP receptor antagonists. Headache. 2022;62(7):848-857. https://dx.doi.org/10.1111/head.14336
7Emgality [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
8Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: the EVOLVE-1 randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2018;75(9):1080-1088. http://dx.doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1212
9Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the EVOLVE-2 phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. 2018;38(8):1442-1454. http://dx.doi.org/10.1177/0333102418779543
10Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, et al. Galcanezumab in chronic migraine: the randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000006640
11Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2020;19(10):814-825. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30279-9
12Camporeale A, Kudrow D, Sides R, et al. A phase 3, long-term, open-label safety study of galcanezumab in patients with migraine. BMC Neurol. 2018;18(1):188. http://dx.doi.org/10.1186/s12883-018-1193-2
13Bangs ME, Kudrow D, Wang S, et al. Safety and tolerability of monthly galcanezumab injections in patients with migraine: integrated results from migraine clinical studies. BMC Neurol. 2020;20(1):25. https://doi.org/10.1186/s12883-020-1609-7
14Kudrow D, Nguyen L, Semler J, et al. A phase IV clinical trial of gastrointestinal motility in adult patients with migraine before and after initiation of a calcitonin gene-related peptide ligand (galcanezumab) or receptor (erenumab) antagonist. Headache. 2022;62(9):1164-1176. https://doi.org/10.1111/head.14390.
15Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
Datum der letzten Prüfung: 23. Februar 2022