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Empfehlungen zur begleitenden antithrombotischen Therapie
Anwendung einer antithrombotischen Therapie während der Pirtobrutinib Therapie
Anwendung einer antithrombotischen Therapie in der klinischen Phase-3-Studie CLL-321
Anforderungen für die Studienteilnahme
Gleichzeitige Anwendung einer antithrombotischen Therapie
Anwendung einer antithrombotischen Therapie in der klinischen Phase-1/2 Studie BRUIN
Anforderungen für die Studienteilnahme
Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht werden. Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Anwendung von Pirtobrutinib mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sollten Risiko und Nutzen abgewogen und eine zusätzliche Überwachung auf Anzeichen von Blutungen erwogen werden.1
Die Einnahme von Pirtobrutinib mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten wurde nicht untersucht.1
Eine Dosisunterbrechung kann bei Blutungsereignissen 3. oder 4. Grades erforderlich sein.1
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Absetzens von Pirtobrutinib für 3 bis 5 Tage vor und nach einer Operation sollte in Abhängigkeit von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko abgewogen werden.1
In den Studien CLL-321 und BRUIN wurde die Anwendung von Pirtobrutinib zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) untersucht.
Aufgrund der Unterschiede in den Patientenpopulationen zwischen den 2 Studien sollten Vergleiche zwischen den Datensätzen vermieden werden.
Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an der CLL-321-Studie ausgeschlossen.5
Zum Datenstichtag am 29. August 2024 waren 238 Patienten mit CLL oder SLL in die Studie CLL-321 für die Behandlung entweder mit Pirtobrutinib als Monotherapie (n = 119) oder nach Wahl des Prüfarztes mit IdelaR (n = 82) oder BR (n = 37) aufgenommen worden, und alle diese Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.6 Gleichzeitig angewendete antithrombotische Medikamente von Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321 fasst die antithrombotischen Medikamente zusammen, die von Patienten in der Studie CLL-321 gleichzeitig mit der Studienmedikation eingenommen wurden. Es sind keine weiteren Details zur Dosierung oder zum Zeitpunkt der Verabreichung dieser Medikamente verfügbar.
Klasse der begleitenden Medikamentea |
Pirtobrutinib |
IdelaR oder BR |
Antithrombotische Mittel |
39 (32,8) |
30 (25,2) |
Direkte Inhibitoren von Faktor Xa |
21 (17,6) |
11 (9,2) |
Thrombozytenaggregationshemmerb |
15 (12,6) |
13 (10,9) |
Heparin |
11 (9,2) |
11 (9,2) |
Enzyme |
1 (0,8) |
1 (0,8) |
Sonstige antithrombotische Wirkstoffe |
0 |
1 (0,8) |
Abkürzungen: ATC = Anatomical, Chemical und Therapeutic; BR = Bendamustin + Rituximab; IdelaR = Idelalisib + Rituximab.
aKlassifiziert nach ATC Klasse 2 und 4. Der gemeldete Medikationsbegriff wird unter Verwendung des Arzneimittelwörterbuchs der Weltgesundheitsorganisation (März 2023 Global B3 Version) einer therapeutischen Klasse und einem bevorzugten Begriff zugeordnet. Ein Teilnehmer wird nur einmal für jede ATC-Klasse und jeden bevorzugten Begriff gezählt.
bOhne Heparin.
Um an der klinischen Phase-1/2-Studie BRUIN teilnehmen zu können, muss der Patient über eine ausreichende Blutgerinnung verfügen, die als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT4) und Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) nicht größer als das 1,5-Fache der Obergrenze des Normalwerts definiert ist.5 In der Studie war die Verwendung von Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien verboten, alle anderen Antikoagulanzien waren jedoch zugelassen, um das Blutungsrisiko zu minimieren, da der Nutzen von direkten oralen Antikoagulanzien-Therapien bekannt und das Blutungsrisiko im Vergleich zu Warfarin geringer ist.5 Von der Studie waren außerdem Patienten mit klinisch signifikanten und unkontrollierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgeschlossen und die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren war verboten.5,7
Zum Datenstichtag am 29. Juli 2022 waren 773 Patienten in die BRUIN-Studie zur Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie aufgenommen, davon erhielten 216 Patienten gleichzeitig eine antithrombotische Therapie. Es wurde eine retrospektive Analyse durchgeführt, um das Blutungsrisiko bei Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nicht gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten, zu bewerten.8
Von den 216 Patienten, die eine antithrombotische Behandlung erhielten, hatten 166 Patienten (76,9 %) zuvor eine Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) erhalten, von denen 5 Patienten (2,3 %) die BTKi aufgrund einer blutungsbedingten Toxizität abbrachen. Von den 557 Patienten, die in der BRUIN-Studie keine gleichzeitige antithrombotische Behandlung erhielten, hatten 431 Patienten (77,4%) zuvor eine BTKi erhalten und 4 Patienten (0,7%) in dieser Kohorte brachen die BTKi-Therapie aufgrund einer blutungsbedingten Toxizität ab.8
Begleitende antithrombotische Medikamente, die in der gesamten Studienpopulation der BRUIN-Studie der Phase 1/2 eingesetzt wurden fasst die begleitenden antithrombotischen Medikamente zusammen, die von Patienten in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 eingenommen wurden.
Von den 216 Patienten, die eine gleichzeitige antithrombotische Therapie erhielten, begannen
Antithrombotische Mittel, n (%)a |
Patient mit gleichzeitigem Antithrombotikum |
Thrombozytenaggregationshemmerb |
112 (51,9) |
Acetylsalicylsäure |
105 (48,6) |
Clopidogrel |
7 (3,2) |
Ticagrelor |
2 (0,9) |
Dipyridamol |
1 (0,5) |
Prasugrel |
1 (0,5) |
Direkte Inhibitoren von Faktor Xa |
79 (36,6) |
Apixaban |
56 (25,9) |
Rivaroxaban |
22 (10,2) |
Edoxaban |
4 (1,9) |
Heparin |
40 (18,5) |
Enoxaparin |
29 (13,4) |
Heparin |
15 (6,9) |
Dalteparin |
1 (0,5) |
Sulodexid |
1 (0,5) |
Salicylsäure und Derivate |
12 (5,6) |
Acetylsalicylsäure |
12 (5,6) |
Enzyme |
5 (2,3) |
Alteplase |
5 (2,3) |
aDie Patienten erhielten möglicherweise mehr als einen Typ/Subtyp einer antithrombotischen Therapie gleichzeitig.
bAusgenommen Heparin.
Von den 216 Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Behandlung erhielten, wurden bei 97 Patienten (44,9 %) insgesamt 157 einzelne Blutungen/Blutergüsse berichtet, von denen 10 Ereignisse (6,4 %) durch Behandlung und 80 Ereignisse (51,0 %) ohne antithrombotische Behandlung behoben wurden. Von den 557 Patienten, die keine gleichzeitige antithrombotische Behandlung erhielten, wurden bei 181 Patienten (32,5 %) insgesamt 296 einzelne Blutungen/Blutergüsse berichtet, von denen 17 Ereignisse (5,7 %) mit einer antithrombotischen Behandlung und 147 Ereignisse (49,7 %) ohne weitere Behandlung behoben wurden. 8
Die Mehrzahl der Blutungen/Blutergüsse in beiden Patientenkohorten begann innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung mit Pirtobrutinib (65,4 % bei Patienten, die eine antithrombotische Behandlung erhielten, und 72,5 % bei Patienten, die keine antithrombotische Behandlung erhielten), und die meisten Ereignisse hatten einen Schweregrad ≤2. Bei Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten, waren keine Blutungen/Blutergüsse verbunden mit
Zusammenfassung aller Ereignisse von Blutung/Blutergüssenbei den Patienten, mit und ohne gleichzeitiger antithrombotischer Therapie in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 bietet einen Überblick über die während der Behandlung aufgetretenen (TE, treatment emergent) und behandlungsbedingten (TR, treatment related) unerwünschten Ereignisse (AE, adverse event) bei Patienten mit oder ohne begleitender Behandlung mit einem Antithrombotikum.
|
Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereingnisse, n (%) |
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereingnisse, n (%) |
||
|
Patienten mit gleichzeitigem Antithrombotikum |
Patienten ohne gleichzeitiges Antithrombotikum |
Patienten mit gleichzeitigem Antithrombotikum |
Patienten ohne gleichzeitiges Antithrombotikum |
Ereignisse jeden Grades |
97 (44,9)b |
181 (32,5)c |
46 (21,3) |
103 (18,5) |
Grad ≥ 3 |
6 (2,8) |
11 (2,0) |
2 (0,9) |
4 (0,7) |
Schwerwiegende Ereignisse |
6 (2,8) |
10 (1,8) |
1 (0,5) |
3 (0,5) |
Blutungen/Blutergüsse führten zu |
||||
Unterbrechung der Behandlung |
8 (3,7) |
14 (2,5) |
5 (2,3) |
7 (1,3) |
Dosisreduktion |
0 |
1 (0,2) |
0 |
1 (0,2) |
Abbruch der Behandlung |
0 |
0 |
0 |
0 |
Hospitalisierungd |
5 (2,3) |
9 (1,6) |
1 (0,5) |
3 (0,5) |
Abkürzungen: IQR = Interquartiler Bereich (interquartile range).
aZu den Ereignissen von Blutung/Blutergüssen zählten Blutergüssen, Blutungen/Hämatome, Hämaturie, Zahnfleischbluten, Bluthusten, Epistaxis und andere, weniger häufige Blutungsereignisse.
bDie mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Blutungen/Blutergüssen betrug 8,1 Wochen (IQR: 2,6–24,0).
c Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Blutungen/Blutergüssen betrug 4,1 Wochen (IQR: 1,3–16,1).
d Beinhaltet verlängerten Krankenhausaufenthalt.
Während der Behandlung aufgetretene Blutungen/Blutergüsse bei Patienten in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 nach gleichzeitiger Anwendung von Antithrombotika fasst die unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade und Grad ≥3 nach antithrombotischer Anwendung zusammen, die in der Kategorie Blutungen/Blutergüsse aufgetreten sind. Diese Kategorie umfasste die in der Tabelle aufgeführten bevorzugten Begriffe sowie die Unterkategorien Blutergüsse und Blutungen/Hämatome.
Innerhalb der Unterkategorie der Blutergüsse waren Prellungen die häufigsten während der Behandlung aufgetretenen (TEAE) sowie die häufigsten Behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) in beiden Patientenkohorten mit
Zusammenfassung der Blutungen/Blutergüsse bei antithrombotischer Therapie bei Patienten in der BRUIN Studie der Phase-1/2 gibt einen Überblick über die TEAEs und TRAEs nach einzelnen verwendeten Antithrombotika.
|
Patienten mit gleichzeitigem Antithrombotikum |
Patient ohne gleichzeitiges Antithrombotikum |
||
Alle Grade |
Grad ≥ 3a |
Alle Grade |
Grad ≥ 3 |
|
Blutungen/Blutergüsse Ereignisseb |
97 (44,9)c |
6 (2,8)d |
181 (32,5)e |
11 (2,0) f |
Hämaturie |
12 (5,6) |
0 (0) |
15 (2,7) |
0 (0) |
Epistaxis |
11 (5,1) |
0 (0) |
19 (3,4) |
0 (0) |
Zahnfleischbluten |
3 (1,4) |
0 (0) |
2 (0,4) |
0 (0) |
Bluthusten |
3 (1,4) |
0 (0) |
1 (0,2) |
0 (0) |
Hämarthrose |
2 (0,9) |
1 (0,5) |
2 (0,4) |
0 (0) |
Hämatochezie |
2 (0,9) |
1 (0,5) |
1 (0,2) |
0 (0) |
Blutverlust Anämie |
1 (0,5) |
0 (0) |
1 (0,2) |
1 (0,2) |
Blutungen/Blutergüsse Kategorien |
||||
60 (27,8) |
0 (0) |
123 (22,1) |
0 (0) |
|
34 (15,7) |
4 (1,9) |
54 (9,7) |
10 (1,8) |
|
aEs traten keine Blutungen/blauen Flecken des Grades 4–5 bei Patienten auf, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten.
bPatienten können in mehr als einer Unterkategorie erscheinen.
c 46 (21,3%) dieser Ereignisse wurden von den Forschern als mit Pirtobrutinib in Verbindung stehend angesehen.
dZwei (0,9 %) dieser Ereignisse wurden von den Forschern als mit Pirtobrutinib in Zusammenhang stehend erachtet: Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts mit Anämie und eine Hämarthrose aufgrund einer Knieverletzung (je 1).
eVon diesen Ereignissen wurden 103 Ereignisse (18,5%) von den Forschern als mit Pirtobrutinib in Verbindung stehend angesehen.
fBei 4 Patienten (0,7 %) trat ein Ereignis 3. Grades auf, das von den Prüfärzten als mit Pirtobrutinib in Verbindung stehen eingestuft wurde: Hämatom (n = 2), obere gastrointestinale Blutung (n = 1) und Lungenblutung (n = 1).
gBlutergüsse und Hämorrhagie/Hämatome sind Unterkategorien von Blutungen/Blutergüssen.
hEingeschlossen sind Prellungen, Petechien, Ekchymose und erhöhte Neigung zu Blutergüssen.
iBeinhaltet alle bevorzugten Begriffe, einschließlich Blutung oder Hämatom.
Antithrombotikaa |
Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereingnisse, n (%) |
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereingnisse, n (%) |
||
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
|
Direkte Faktor-Xa-Hemmer (n=79) |
37 (46,8) |
2 (2,5) |
18 (22,8) |
1 (1,3) |
Heparine (n=40) |
22 (55,0) |
1 (2,5) |
11 (27,5) |
0 |
Thrombozytenaggregationshemmer (n=112) |
49 (43,8) |
4 (3,6) |
24 (21,4) |
1 (0,9) |
Salicylsäure und Derivateb (n=12) |
4 (33,3) |
1 (8,3) |
2 (16,7) |
0 |
Thrombolytikac (n=5) |
3 (60) |
0 |
1 (20,0) |
0 |
aDie Patienten haben möglicherweise >1 Typ/Subtyp einer gleichzeitigen antithrombotischen Therapie erhalten.
bDie Patienten nahmen Salicylsäure und Derivate für andere Indikationen als die Hemmung der Thrombozytenaggregation ein, einschließlich Schmerzbehandlung, Fieber und andere Anwendungen.
cVon den 5 Patienten, die Thrombolytika erhielten, schienen 3 diese zur Vorbeugung oder Behandlung von zentralvenösen Katheterverschlüssen und 2 aus unbekannten Gründen einzunehmen.
1Jaypirca [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated October 29, 2024. Accessed October 29, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038
3A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated October 2, 2024. Accessed October 16, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
4Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
5Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
6Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. BRUIN CLL-321: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib plus rituximab (IdelaR) or bendamustine plus rituximab (BR) in BTK inhibitor pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Oral presentation presented at: 66th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2024; San Diego, California. Accessed December 9, 2024.
7Lamanna N, Tam CS, Jurczak W, et al. Comparison of bleeding-related events in patients who received pirtobrutinib with and without antithrombotic agents. Poster presented at: 28th Congress of the European Hematology Association (EHA); June 8-11, 2023; Frankfurt, Germany. Accessed June 8, 2023.
8Lamanna N, Tam CS, Woyach JA, et al. Evaluation of bleeding risk in patients who received pirtobrutinib in the presence or absence of antithrombotic therapy [published online ahead of print, 2024 Sep 27]. eJHaem 2024; https://doi.org/10.1002/jha2.1013
Datum der letzten Prüfung: 17. Februar 2025