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Jaypirca® Pirtobrutinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Kann Jaypirca® (Pirtobrutinib) nach Versagen eines BCL-2-Inhibitors bei CLL/SLL verabreicht werden?
In CLL-321 war die TTNT bei Patienten unter Pirtobrutinib im Vergleich zu IdelaR/BR verbessert, unabhängig von vorheriger Venetoclax-Exposition. In BRUIN hatten 128 Patienten eine Gesamtansprechrate von 79,7 % mit Pirtobrutinib nach BCL2i-Therapie.
Anwendung von Pirtobrutinib bei Patienten mit CLL/SLL, die zuvor mit einem BCL2-Inhibitor behandelt wurden
In den Studien CLL-321 und BRUIN wurde die Anwendung von Pirtobrutinib zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) untersucht.
- Bei der Studie CLL-321 handelt es sich um eine globale, randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirtobrutinib 200 mg täglich als kontinuierliche Monotherapie mit 2 Vergleichsschemata verglichen wird: entweder Idelalisib plus Rituximab (IdelaR) oder Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit CLL oder SLL, die zuvor mit mindestens einem kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi) behandelt wurden (NCT04666038).1
- BRUIN ist eine globale, multizentrische Phase-1/2-Studie zur Bewertung von Pirtobrutinib bei Patienten mit vorbehandeltem CLL, SLL oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder diese nicht vertragen wurde (NCT03740529).2,3
Aufgrund der Unterschiede in den Patientenpopulationen zwischen den 2 Studien sollten Vergleiche zwischen den Datensätzen vermieden werden.
Frühere Anwendung von BCL2-Inhibitoren in der Phase-3 Studie CLL-321
Zum Datenstichtag am 29. August 2024 waren 238 Patienten mit CLL oder SLL in die Studie CLL-321 für die Behandlung entweder mit Pirtobrutinib als Monotherapie (n = 119) oder nach Wahl des Prüfarztes mit IdelaR (n = 82) oder BR (n = 37) aufgenommen worden, und alle diese Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.4
Von den 119 Patienten im Pirtobrutinib-Arm erhielten 60 Patienten (50 %) zuvor eine Behandlung mit einem B-Zell-Lymphom-2-Hemmer (BCL2i). Von den 119 Patienten im IdelaR/BR-Arm erhielten 62 Patienten (52 %) eine vorherige BCL2i-Behandlung. Von den insgesamt 122 Patienten, die zuvor eine BCL2i-Behandlung erhielten, erhielten alle zuvor Venetoclax, mit Ausnahme von 2 Patienten im IdelaR/BR-Arm, die einen experimentellen BCL2i erhielten.4
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Zeit bis zur nächsten Behandlung basierend auf früherer Exposition mit Venetoclax bei Patienten in der Phase-3-Studie CLL-321 und Wirksamkeitsergebnisse nach vorheriger BCL2i-Behandlung bei Patienten in der Phase-3-Studie CLL-321 fassen die Wirksamkeitsergebnisse nach vorherigem BTK-Inhibitor zusammen.
|
Venetoclax-Naiv |
Ventoclax-Exponiert |
||
Pirtobrutinib |
IdelaR/BR |
Pirtobrutinib |
IdelaR/BR |
|
Zeit bis zur nächsten Behandlung, Monate |
29,5 |
12,5 |
20,0 |
8,7 |
HR; (p-Wert)a |
0,36 (0,21-0,61); p=0,0001a |
0,37 (0,23-0,60); p<0,0001a |
||
Abkürzungen: BR = Bendamustin + Rituximab; IdelaR = Idelalisib + Rituximab.
a2-seitiger nominaler p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.
IRC-bewertetes PFS |
Pirtobrutinib |
IdelaR/BR |
Hazard Ratio |
Vorherige BCL2i-Behandlung |
41/60 |
45/62 |
0,54 (0,35-0,83) |
Keine vorherige BCL2i-Behandlung |
33/59 |
34/57 |
0,63 (0,39-1,01) |
Abkürzungen: BR = Bendamustin + Rituximab; BCL2i = B-Zell-Lymphom-Inhibitor; IdelaR = Idelalisib + Rituximab; IRC = unabhängiges Überprüfungskomitee; PFS = progressionsfreies Überleben.
Sicherheitsergebnisse
Derzeit liegen keine Sicherheitsergebnisse vor, die speziell nach einer vorherigen Verwendung von BCL2i aufgeschlüsselt sind.
Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse bei Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321 beschreibt die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die von allen Patienten in der Phase-3-Studie CLL-321 berichtet wurden.4
Während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis, n (%) |
Pirtobrutiniba |
|||
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
|
Patienten mit ≥ 1 TEAE |
108 (93,1) |
67 (57,7) |
107 (98,2) |
80 (73,4) |
Infektionend |
74 (63,8) |
34 (29,3) |
54 (49,5) |
26 (23,9) |
Pneumonie |
26 (22,4) |
20 (17,2) |
13 (11,9) |
12 (11,1) |
COVID-19 |
15 (12,9) |
2 (1,7) |
20 (18,3) |
5 (4,6) |
Anämie |
23 (19,8) |
13 (11,2) |
19 (17,4) |
8 (7,3) |
Neutropeniee |
31 (26,7) |
24 (20,7) |
37 (33,9) |
30 (27,5) |
Husten |
19 (16,4) |
0 |
19 (17,4) |
0 |
Diarrhö |
19 (16,4) |
0 |
34 (31,2) |
6 (5,5) |
Fieber |
15 (12,9) |
1 (0,9) |
29 (26,6) |
1 (0,9) |
Fatigue |
13 (11,2) |
2 (1,7) |
22 (20,2) |
1 (0,9) |
Übelkeit |
13 (11,2) |
1 (0,9) |
22 (20,2) |
0 |
Erbrechen |
8 (6,9) |
1 (0,9) |
19 (17,4) |
0 |
ALT erhöht |
4 (3,4) |
1 (0,9) |
19 (17,4) |
10 (9,2) |
Gewichtsabnahme |
4 (3,4) |
0 |
18 (16,5) |
0 |
Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion |
0 |
0 |
19 (17,4) |
3 (2,8) |
Abkürzungen: ALT = Alanin-Transaminase; BR = Bendamustin + Rituximab; IdelaR = Idelalisib + Rituximab; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.
aMediane Behandlungszeit betrug 15,1 Monate.
bMediane Behandlungszeit betrug 7,1 Monate.
cMediane Behandlungszeit betrug 4,7 Monate.
dZusammenfassung aller bevorzugter Begriffe, die auf eine Infektion hindeuten, einschließlich COVID-19.
eZusammenfassung von Neutropenie, verminderter Neutrophilenzahl, febriler Neutropenie und neutropenischer Sepsis.
Frühere Anwendung von BCL2-Inhibitoren in der Phase-1/2 Studie BRUIN
Bis zum Datenstichtag am 5. Mai 2023 waren 778 Patienten in die Studie BRUIN eingeschlossen, davon 317 Patieten mit CLL oder SLL. Wirksamkeitsanalysen wurden bei 282 Patienten mit CLL/SLL durchgeführt, die
- entweder in den Phase-1 oder Phase-2 Teil der Studie eingeschrieben waren,
- zuvor ein BTK-Inhibitor-haltiges Regime erhalten haben und
- eine oder mehrere Dosen Pirtobrutinib erhalten haben..5
Von den 282 Patienten, die in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden, hatten 128 Patienten (45 %) zuvor eine BCL2i erhalten.5
Patientenmerkmale zu Studienbeginn
Patientenmerkmale von Patienten mit CLL/SLL und vorheriger Behandlung mit einem BTK- und BCL2-Inhibitor in der Phase-1/2 Studie BRUIN fasst die Patientenmerkmale von Patienten mit CLL/SLL und vorheriger Behandlung mit einem BTK- und BCL2-Inhibitor zusammen.
Merkmala |
Vorheriger BTK und BCL2 Inhibitor |
Medianes Alter, Jahre (Spanne) |
68 (41-88) |
Männlich, n (%) |
86 (67) |
Rai-Staging, n (%) |
|
0-II |
53 (41) |
III-IV |
62 (48) |
fehlend |
13 (10) |
Großvolumige Lymphadenopathie ≥5 cm, n (%) |
46 (36) |
ECOG PS, n (%) |
|
0 |
55 (43) |
1 |
62 (48) |
2 |
11 (9) |
Mediane Anzahl der vorherigen systemischen Therapielinien, n (Spanne) |
5 (1-11) |
Vorherige Therapie, n (%) |
|
BTK-Inhibitor |
128 (100) |
Anti-CD20-Antikörper |
124 (97) |
Chemotherapie |
114 (89) |
BCL2-Inhibitor |
128 (100) |
PI3K-Inhibitor |
54 (42) |
CAR-T |
15 (12) |
Allogene Stammzelltransplantation |
6 (5) |
Mediane Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis, Jahre (IQR) |
12 (8-15) |
Grund für das Absetzen eines vorherigen BTK-Inhibitors, n (%)b |
|
Krankheitsprogression |
107 (84) |
Toxizität/Andere |
21 (16) |
Mutationsstatus, n/n verfügbar (%) |
|
BCL-2 mutiert |
19/113 (17) |
BTK C481-Mutant |
39/107 (36) |
PLCγ2-Mutant |
8/107 (8) |
Molekulare Merkmale mit hohem Risiko, n/n verfügbar (%) |
|
17p Deletion und/oder TP53 Mutation |
47/94 (50) |
IGHV nicht mutiert |
93/100 (93) |
Komplexer Karyotyp |
16/32 (50) |
11q Deletion |
19/87 (22) |
Abkürzungen: BCL2 = B-Zell-Lymphom 2; BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CAR-T = chimäre Antigenrezeptor-modifizierte T-Zellen; CD-20 = Differenzierungscluster 20; CLL = chronische lymphatische Leukämie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IGHV = Immunglobulin-Schwerkette variable Region; IQR = Interquartilsabstand; PI3K = Phosphatidyl-Inositol-Kinase 3; PS = Performance Status; SLL = kleines lymphatisches Lymphom; TP53 = Tumorprotein 53.
aDie molekularen Merkmale wurden zentral bestimmt und werden je nach Datenverfügbarkeit für diejenigen Patienten dargestellt, von denen genügend Proben vorliegen, um die Qualitätskontrolle des Assays zu bestehen.
bFür den Fall, dass mehr als ein Grund für den Abbruch festgestellt wurde, hatte das Fortschreiten der Erkrankung Priorität.
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Die Gesamtansprechrate betrug 79,7 %, während das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 15,9 Monate betrug (95 % KI, 13,6-17,5 Monate).5 Wirksamkeitsergebnisse von Pirtobrutinib aus der Phase-1/2 Studie BRUIN bei CLL/SLL-Patienten, die zuvor mit einem BTK- und BCL2-Inhibitor behandelt wurden bietet zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse.
Endpunkte |
Vorheriger BTK und BCL2 Inhibitor |
ORR,b % (95% KI) |
79,7 (71,7-86,3) |
Bestes Ansprechenc |
|
CR, n (%) |
0 |
nPR, n (%) |
0 |
PR, n (%) |
88 (68,8) |
PR-L, n (%) |
14 (10,9) |
Median PFS, Monate (95% KI)d |
15,9 (13,6-17,5) |
Median OS, Monate (95% KI)e |
NE (28,4-NE) |
Abkürzungen: BCL2 = B-Zell-Lymphom-2; BCL2i = B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor; BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CLL = chronische lymphatische Leukämie; CR = vollständiges Ansprechen; iwCLL = Internationaler Workshop zur chronischen lymphatischen Leukämie; NE = nicht abschätzbar; nPR = noduläres partielles Ansprechen; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PR = partielles Ansprechen; PR-L = partielles Ansprechen mit Lymphozytose; SLL= kleines lymphatisches Lymphom.
a8 BCL2i-exponierte Patienten (6,3 %) mit einem nicht abschätzbaren (NE) besten Ansprechen sind in den Nenner eingeschlossen.
bDie ORR einschließlich PR-L umfasst Patienten mit einem besten Ansprechen auf PR-L oder besser dividiert durch die Gesamtzahl der Patienten.
cStatusbestimmung gemäß iwCLL 2018 durch Bewertung von einem unabhängigen Überprüfungskomitee.
dDie mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,2 Monate.
eDie mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27,4 Monate.
Sicherheitsergebnisse
Die mediane Behandlungszeit betrug5
- 18,7 Monate für alle Patienten mit CLL/SLL, die zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten haben,
- 24,3 Monate für BCL2i-naive Patienten und
- 15,3 Monate für BCL2i-exponierte Patienten.
Es gab 11 Patienten (9 BCL2i-naiv, 2 BCL2i-exponiert) mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs), die zu einer Dosisreduktion von Pirtobrutinib führten. Darüber hinaus führten TRAEs bei 7 Patienten zum Absetzen von Pirtobrutinib (4 BCL2i-naiv, 3 BCL2i-exponiert).5
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei BCL2i-exponierten Patienten waren Infektionen, Fatigue, Neutropenie und Blutergüsse.5 Das Sicherheitsprofil der Behandlung mit Pirtobrutinib bei BCL2i-naiven und -exponierten Patienten ist in Sicherheitsprofil von Pirtobrutinib in der Phase-1/2 Studie BRUIN bei Patienten mit CLL/SLL, die zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor mit oder ohne BCL2i erhalten haben zusammengefasst.
Unerwünschtes Ereignis (AE) |
BCL2i-Naiv |
BCL2i-Exponiert |
||||||
während der Therapie aufgetretene AEs (≥20%) |
behandlungsbedingte AEs |
während der Therapie aufgetretene AEs, (≥20%) |
behandlungsbedingte AEs |
|||||
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
Jeden Grades |
Grad ≥3 |
|
Fatigue |
32,5 |
0,6 |
2,6 |
0 |
42,2 |
3,1 |
4,7 |
0 |
27,9 |
21,4 |
16,9 |
13,0 |
42,2 |
36,7 |
22,7 |
18,0 |
|
Diarrhö |
29,9 |
0,6 |
6,5 |
0 |
26,6 |
0 |
9,4 |
0 |
Husten |
29,9 |
0 |
1,3 |
0 |
24,2 |
0 |
2,3 |
0 |
Prellung |
22,1 |
0 |
16,2 |
0 |
31,3 |
0 |
18,8 |
0 |
COVID-19 |
29,2 |
5,8 |
0 |
0 |
21,9 |
3,1 |
1,6 |
0 |
Dyspneo |
20,1 |
1,9 |
0,6 |
0 |
25,0 |
2,3 |
0,8 |
0,8 |
Übelkeit |
20,1 |
0 |
3,9 |
0 |
24,2 |
0 |
3,1 |
|
Bauchschmerzen |
18,8 |
1,3 |
1,9 |
0,6 |
24,2 |
2,3 |
2,3 |
0 |
AEs von besonderem Interessec |
||||||||
Infektionend |
72,7 |
26,6 |
12,3 |
2,6 |
75,8 |
35,9 |
13,3 |
6,3 |
Blutergusse |
26,0 |
0 |
18,2 |
0 |
35,2 |
0 |
20,3 |
0 |
Ausschlagf |
28,6 |
1,3 |
7,1 |
0,6 |
19,5 |
0,8 |
3,9 |
0 |
Arthralgie |
23,4 |
1,3 |
2,6 |
0 |
21,9 |
1,6 |
6,3 |
0 |
Hypertonie |
16,9 |
3,2 |
3,9 |
0 |
10,9 |
5,5 |
3,1 |
0,8 |
Hämorrhagieg |
11,7 |
1,3 |
2,6 |
0 |
15,6 |
3,1 |
7,0 |
2,3 |
5,2 |
1,3 |
1,3 |
0,6 |
3,9 |
2,3 |
1,6 |
0,8 |
|
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis; BCL2i = B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor; BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CLL = chronische lymphatische Leukämie; COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; SLL = kleines lymphatisches Lymphom; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.
aZusammenfassung von Neutropenie und verringerter Neutrophilenzahl.
bNeutropenie zu Studienbeginn war bei Patienten mit vorheriger BTK-Inhibitor Therapie (n=282) 18,4; bei BCL2i-exponierten Patienten (n=128) 27,3 und bei BCL2i-naiven Patienten (n=154) 11,0.
cNebenwirkungen von besonderem Interesse sind solche, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren assoziiert waren.
dZusammenfassung aller bevorzugter Begriffe, einschließlich Infektion und COVID-19.
eZusammenfassung von Prellungen, Ekchymosen, erhöhter Neigung zu Blutergüssen und oralen Prellungen
fZusammenfassung aller bevorzugter Begriffe, einschließlich Ausschlag.
gZusammenfassung aller bevorzugter Begriffe, einschließlich Hämorrhagie und Hämatom.
hZusammenfassung von Vorhofflimmern und Vorhofflattern.
iVon den insgesamt 13 Vorhofflimmern/-flattern-TEAEs in der BTKi-Sicherheitspopulation (n=282) traten 6 bei Patienten mit Vorhofflimmern in der Vorgeschichte auf.
Referenzen
1Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated October 29, 2024. Accessed October 29, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038
2A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated October 2, 2024. Accessed October 16, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
3Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
4Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. BRUIN CLL-321: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib plus rituximab (IdelaR) or bendamustine plus rituximab (BR) in BTK inhibitor pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Oral presentation presented at: 66th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2024; San Diego, California. Accessed December 9, 2024.
5Woyach JA, Brown JR, Ghia P, et al. Pirtobrutinib in post-cBTKi CLL/SLL: ~30 months follow-up and subgroup analysis with/without prior BCL2i from the phase 1/2 BRUIN study. Oral presentation presented at: 65th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 9-12, 2023; San Diego, California. Accessed December 9, 2023.
Datum der letzten Prüfung: 20. Februar 2025