• Gibt es bei Tirzepatid Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Schilddrüse?
• Was ist aus den präklinischen Sicherheitsdaten bekannt?
• Was ist aus den klinischen SURPASS 1–5 Studien bekannt?
• Welche Informationen enthält der Artikel von Diabetes Care über das Schilddrüsenkrebsrisiko bei Behandlung mit GLP-1?
• Gibt es eine mögliche Verbindung zur Schilddrüsen-Embryologie?
• Meldung unerwünschter Ereignisse

Erhöhte Calcitoninwerte sind eine bekannte Nebenwirkung von Tirzepatid laut Fachinformation.1 

Die Häufigkeit war in Studien zum Gewichtsmanagement häufig (≥ 1/100, < 1/10) und in T2DM- und OSA-Studien gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).1

Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie wurde mit Tirzepatid bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 0,15, 0,50 und 1,5 mg/kg (0,12-, 0,36- und 1,02-faches der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) basierend auf der AUC), zweimal pro Woche als subkutane Injektion verabreicht, durchgeführt. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen im Vergleich zu den Kontrollen eine Zunahme von C-Zell-Tumoren (Adenome und Karzinome) der Schilddrüse. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.1

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid in Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg, verabreicht als subkutane Injektion zweimal wöchentlich, in keiner Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie oder -Neoplasie.1

Nachweise, die Schilddrüsen-C-Zelltumoren mit der Behandlung mit Tirzepatid und Produkten aus der GLP-1-Rezeptoragonisten Klasse in Verbindung bringen, stammen hauptsächlich aus nicht-klinischen Studien. Die GLP-1-Rezeptor-Expressionswerte auf Schilddrüsen-C-Zellen unterscheiden sich zwischen den Spezies. Ratten weisen hohe, Menschen und Langschwanzmakaken jedoch niedrige Expressionswerte auf.2,3 In Studien mit Affen mit Tirzepatid wurden keine Veränderungen der C-Zellen der Schilddrüse beobachtet, was auch mit der fehlenden Wirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten bei Affen übereinstimmt.2,4

Das Studiendesign und die Ergebnisse der klinischen SURPASS 1–5 -Studien sind in Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“ der Mounjaro Fachinformation beschrieben.1

Patienten wurden von den SURPASS 1–5 Studien ausgeschlossen, wenn sie Folgendes in der Vorgeschichte hatten:

• MTC oder MEN 2 in der Vorgeschichte oder Familienanamnese
• aktives oder unbehandeltes Malignom oder Remission eines klinisch signifikanten Malignoms (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Prostata) für weniger als 5 Jahre
• Hinweise auf eine signifikante, unkontrollierte endokrine Anomalie (z. B. Thyreotoxikose oder Nebennierenkrisen) nach Ansicht des Prüfarztes oder
• Calcitoninspiegel im Serum von ≥ 35 ng/l.5-9

In den 5 Zulassungsstudien SURPASS wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der mittleren Calcitoninspiegel beobachtet und es wurden keine Fälle von medullärer Schilddrüsen-Hyperplasie oder Krebs berichtet.5-9 

Die Datenbasis ist bei seltenen Krankheiten, beispielsweise vielen Krebsarten mit langen Latenzzeiten, zu klein und die Dauer der Exposition zu kurz, um zur Schlussfolgerung zu gelangen, dass kein erhöhtes Risiko von Malignomen besteht. Eli Lilly and Company wird in laufenden Studien weiterhin sorgfältig auf das Auftreten von Malignomen achten und das Risiko anhand von Beobachtungen nach der Markteinführung weiterhin kritisch prüfen.3

Eine kürzlich veröffentlichte Publikation, in der die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs bei Patienten bewertet wurde, denen ausgewählte GLP-1-Rezeptoragonisten verschrieben wurden, identifizierte unter Verwendung einer Studie mit Datenbanken für medizinische Aufzeichnungen ein erhöhtes Risiko für alle Arten von Schilddrüsenkrebs und MTC. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die Verwendung von Tirzepatid ist nicht bekannt.10

Am 10. November 2022 veröffentlichte Diabetes Care einen Artikel mit dem Titel „GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer“ (GLP-1-Rezeptoragonisten und das Risiko von Schilddrüsenkrebs). In dieser Veröffentlichung geht es um die Ergebnisse einer Analyse der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten im Zusammenhang mit Schilddrüsenkrebs bei Patienten, die in Frankreich für Typ-2-Diabetes behandelt wurden.10

Unter Verwendung einer relativ großen Stichprobe aus einer national repräsentativen Datenbank stellt diese Veröffentlichung ein quantitatives Maß für den Zusammenhang dar, der auf ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkrebs und MTC bei GLP-1-Rezeptoragonisten hinweist. Die Autoren fanden heraus, dass der GLP-1-Rezeptoragonist insbesondere nach 1 bis 3 Behandlungsjahren das Risiko für alle Arten von Schilddrüsenkrebs und MTC mäßig erhöhte. Die Ergebnisse liefern keinen schlüssigen Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber GLP-1-Rezeptoragonisten und Schilddrüsenkrebs, einschließlich MTC, und sollten aufgrund wichtiger Einschränkungen, wie z. B. den Detection Bias, durch die die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs und MTC überschätzt wird.  Ärzte und Patienten sollten weiterhin Nutzen und Schaden abwägen.10

Schilddrüsen-C-Zellen, die auch als parafollikuläre Zellen bezeichnet werden, und follikuläre Zellen haben unterschiedliche embryologische Ursprünge. Differenzierte Schilddrüsenkrebsarten, einschließlich papillärer und follikulärer Schilddrüsenkrebs, entwickeln sich aus Follikelzellen und machen > 90 % der Schilddrüsenmalignome aus, während sich MTC aus C-Zellen entwickelt und 1 bis 2 % ausmacht.11,12

Follikelzellen sind der vorherrschende Zelltyp der Schilddrüse. Follikelzellen entwickeln sich als medianer endodermaler Auswuchs aus den ersten und zweiten Pharyngealtaschen und scheiden Schilddrüsenhormone aus.3,13

Von Schilddrüsen-C-Zellen wurde in der Vergangenheit angenommen, dass sie ihren Ursprung in der Neuralleiste haben. Neuere Daten könnten jedoch unterstützen, dass sich C-Zellen direkt von Zellen der Ultimobranchialkörper differenzieren, die aus den vierten Pharyngealtaschen stammen.14

Es ist wichtig, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Gleichgewichts zwischen Nutzen und Risiko des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem zu melden.1