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Rayvow® Lasmiditan
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Kann unter Behandlung mit Rayvow® (Lasmiditan) ein Serotoninsyndrom auftreten?
Ein Serotoninsyndrom kann unter Lasmiditan allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln auftreten. Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom ist Lasmiditan abzusetzen.
- Gibt es hinsichtlich Serotoninsyndrom besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen?
- Fallüberprüfung zur Bewertung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse des Serotonin-Syndroms in klinischen Studien mit Lasmiditan
- Spontanmeldungen nach Markteinführung für Serotonin-Syndrom
- Wie wurde das Serotoninsyndrom in den klinischen Studien untersucht?
- Was ist der mögliche Mechanismus für ein Serotoninsyndrom unter Lasmiditan?
- Referenzen
- Anhang
Gibt es hinsichtlich Serotoninsyndrom besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen?
Serotonin-Syndrom wurde berichtet und kann unter Lasmiditan auftreten oder bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln z. B 1
- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs),
- Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs),
- trizyklische Antidepressiva (TCAs)
- und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer.
Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können gehören:1
- des mentalen Zustands (z. B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma),
- autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie),
- neuromuskuläre Symptome (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder
- gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).
Diese Reaktionen können schwer sein. Die Symptome treten normalerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach Einnahme eines weiteren serotonergen Arzneimittels oder einer höheren Dosis auf.1
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch erforderlich ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen, empfohlen.1
Lasmiditan ist bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom abzusetzen.1
Fallüberprüfung zur Bewertung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse des Serotonin-Syndroms in klinischen Studien mit Lasmiditan
Insgesamt 5916 Studienteilnehmer im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm (klinische Pharmakologiestudien, klinische Studien der Phasen 2 und 3), die bis zum 27. Juli 2020 Lasmiditan erhielten, wurden auf das Vorhandensein eines Serotonin-Syndroms untersucht. Identifizierte Fälle wurden einer medizinischen Überprüfung unterzogen. 2
Alle Fälle mit einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (TEAE), das über die Suchstrategie identifiziert wurde, wurden von den Ärzten von Eli Lilly and Company (Lilly) überprüft, sowie vorläufig aufgetretene Fälle, die die Hunter- oder Sternbach-Kriterien erfüllen könnten3,4 wurden dann gründlich nach Informationen einschließlich ausgewertet
- damit verbundene unerwünschte Ereignisse (AEs)
- Zeitpunkt der AEs
- Schweregrad
- Ernsthaftigkeit
- begleitende Medikamente, und
- medizinische Vorgeschichte.2
Wie viele Fälle von Serotonin-Syndrom wurden in klinischen Studien identifiziert?
Die Ärzte von Lilly haben 15 Fälle eines möglichen Serotoninsyndroms festgestellt, die eine weitere Untersuchung erforderten. Nach weiterer Überprüfung dieser Fälle
- erfüllte ein Fall sowohl die Sternbach- als auch die Hunter-Kriterien,
- erfüllten zwei Fälle die Sternbach-Kriterien, und
- wurden drei Fälle als Serotoninsyndrom gemeldet, erfüllten aber weder die Hunter- noch die Sternbach-Kriterien für ein Serotoninsyndrom.2
Unter Placebo gab es keine Fälle, die die Kriterien für ein Serotoninsndrom erfüllten.2
Bestätigte Serotonin-Syndrom-Falldetails
Die 6 identifizierten Fälle von Serotonin-Syndrom sind zusammengefasst in: Untersuchung des Serotonin-Syndroms in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 von Lasmiditan. Von den 6 Fällen,
- 4 wurden als nicht schwerwiegend gemeldet
- 2 waren gravierend
- 3 führte zum Abbruch, und
- alle wurden gelöst.2
In zwei der 6 Fälle wurde die Anwendung anderer serotonerger Wirkstoffe bestätigt, obwohl Einzelheiten zum genauen Zeitpunkt dieser in Bezug auf die Exposition gegenüber Lasmiditan nicht verfügbar waren.2
Studie/LTN-Dosis |
TEAEs |
weitere Details |
Diskussion |
LAHO: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne |
25 min nach der Anwendung: beobachtete TEAEs waren Tremor (Dauer ca. 3,5 h), Albträume (Dauer ca. 36 h), Wahn (Dauer ca. 6,5 h), Fazialisparese (Dauer ca. 6,5 h), Derealisation (Dauer ca. 1,5 h), Agitation (Dauer ca. 36 h), Schwindel (Dauer ca. 6,5 h) und Ataxie (Dauer ca. 6,5 h). Keines war schwer, ausgenommen Schwindel und Ataxie. Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend. |
39-jährige Frau Es wurden keine relevanten Laboranomalien gemeldet. Begleitmedikation: Frovatriptan (25 Stunden nach Lasmiditan) und Dimenhydrinat (Zeitpunkt unbekannt) Hypothyreose in der Anamnese. |
Das klinische Bild in diesem Fall entsprach den Sternbach-Kriterien, obwohl eine Koordinationsstörung erforderlich ist und es nicht sicher ist, ob Ataxie klinisch einer Koordinationsstörung entspricht. Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt. |
LAHM: Phase-2-Studie zur Akutbehandlung der Migräne |
3 min nach der Anwendung: mittelschwere TEAEs bestehend aus Serotoninsyndrom und Erröten (Dauer 12 min). Alle klangen ohne Intervention ab, keines der Ereignisse war schwerwiegend. |
52-jährige Frau Keine Begleitmedikation. Eine Anamnese lag nicht vor. Blutdruck bei Studienbeginn: 138/96 mmHg; Puls 62 Schläge/min. 10 bzw. 20 Minuten nach der Anwendung betrug der Blutdruck 152/92 mmHg bzw. 150/97 mmHg und der Puls 52 Schläge/min bzw. 56 Schläge/min. Der Blutdruckanstieg war leicht und wurde nicht als AE gemeldet. |
Dieser Fall wurde als Serotoninsyndrom gemeldet, es gab jedoch keine ausreichenden Informationen, die diese Diagnose stützten, da keine neuromuskulären Symptome oder Veränderungen des mentalen Status vorhanden waren. Die Hunter- oder Sternbach-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt. |
GLADIATOR: Offene Sicherheitsstudie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
51 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Agitation und Tremor (Dauer 1 h)
Keines war schwer oder schwerwiegend. |
61-jährige Frau Begleitmedikation: Amoxicillin/Clavulansäure 2x täglich Die Anamnese umfasste anhaltende Anämie und Nasopharyngitis, Depressionen, Bluthochdruck und Nackenschmerzen. Diese Ereignisse traten nach der Anwendung für die 8. Migräneattacke. Nach diesen Ereignissen erfolgte die Anwendung für eine weitere Migräneattacke. |
Das klinische Bild entspricht den Sternbach-Kriterien, obwohl ein Myoklonus erforderlich ist und es nicht sicher ist, dass Muskelzuckungen klinisch einem Myoklonus entsprechen. Die Hunter-Kriterien wurden nicht erfüllt. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
15 min nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus Schwindel, bilaterale Parästhesien an Ober- und Unterschenkeln sowie Füßen, Agitation, Akathisie, Myoklonus beider Arme und Beine, verschwommenes Sehen, Geräusche in beiden Ohren, Koordinationsstörungen beider Arme, Schwitzen, undeutliche und verwaschene Sprache und Dyskinesie der Nackenmuskulatur Die Teilnehmerin wurde in einem örtlichen Krankenhaus mit 1 mg Lorazepam gegen Schwindel, Parästhesie, Agitation und Myoklonus behandelt. Die Untersuchung ergab eine Mydriasis auf beiden Seiten, Myoklonien an beiden Armen und Beinen, erhöhte Muskelreflexe auf allen Seiten, Ataxie der oberen Gliedmaßen und ataktischen Gang. Die Körpertemperatur betrug 38,5°C (101,3°F). Die Teilnehmerin blieb zur Überwachung im Krankenhaus. Etwa 21 Stunden nach der Anwendung verschwanden die Symptome und die neurologische Untersuchung war unauffällig. |
23-jährige Frau |
Dieser Fall erfüllte sowohl die Sternbach- als auch die Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
2 h nach der Anwendung: TEAEs bestehend aus akustischen Halluzinationen, Agitiation, Tachykardie, mentale Verwirrtheit, Muskelsteifheit (Dauer für alle ca. 3 h), Schwierigkeiten beim Gehen (dieses Ereignis war noch ca. 7 h nach Symptombeginn vorhanden). |
37-jährige Frau |
Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotoninsyndrom wurden nicht erfüllt. |
CENTURION: randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie Phase 3 zur Akutbehandlung der Migräne |
25 min nach der Anwendung: Serotoninsyndrom mit Halluzinationen von Personen, Gegenständen und Formen; bilaterales Muskelzucken der Hände; Verwirrtheit; Gefühl der Desorientierung, das vom Studienarzt als schwerwiegend eingestuft wurde. Die Symptome hielten 2 h an. Die Ereignisse waren selbstlimitierend und klangen ohne Intervention ab. |
51-jährige Frau Die Anamnese umfasste Migräne ohne Aura, Spannungskopfschmerzen, Fibromyalgie. Begleitmedikation: Rizatriptanbenzoat, Sumatriptan, Atenolol, Metoprolol, Duloxetin und Mirtazapin. Diese Ereignisse traten nach der 18. behandelten Migräneattacke auf, während der offenen Verlängerungsphase der Studie. Die Teilnehmerin wurde aufgrund dieses Ereignisses aus der offenen Verlängerungsphase der Studie ausgeschlossen. |
Die Diagnose eines möglichen Serotoninsyndroms wurde gestellt, weil die Patientin in den letzten 3 bis 4 Jahren zusätzlich Duloxetin und Mirtazapin erhielt; der Zeitpunkt der letzten Anwendung vor dem SAE war jedoch unbekannt. Die Duloxetin-Dosis war stabil und die Mirtazapin-Dosis ist nicht bekannt. Die Sternbach- oder Hunter-Kriterien für ein Serotonin-Syndrom wurden nicht erfüllt. |
Abkürzungen: AE = adverse event, unerwünschtes Ereignis; h = hour, Stunde; IV = intravenös; LTN = Lasmiditan; min = Minute; SAE = serious adverse event, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = treatment-emergent adverse event, während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis
Spontanmeldungen nach Markteinführung für Serotonin-Syndrom
Basierend auf Spontanmeldungen nach der Markteinführung aus der Lilly-Datenbank für spontane AE, die bis zum 11. Oktober 2022 eingegangen sind, wurde das Serotonin-Syndrom selten gemeldet (≥ 0,01 % und < 0,1 %).2
Postmarketing-Daten stellen nicht unbedingt die Häufigkeit des Auftretens eines UE in einer behandelten Population dar, aber sie stellen eine Melderate eines bestimmten UE an das Unternehmen dar. Die Spontanmeldung von UE kann sehr variabel sein und stellt keine angemessen kontrollierte klinische Information dar, auf der eine Beurteilung basieren könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der Verursacher eines Ereignisses ist.6
Spontane Berichterstattung ist aufgrund folgender Faktoren von begrenztem Nutzen
-
Fehlen einer Kontrollpopulation
-
unzureichende Angaben oder Verzerrungen bei der Berichterstattung und
- fehlende oder unvollständige Angaben zur Krankengeschichte oder zu Begleitmedikationen.6
Wie wurde das Serotoninsyndrom in den klinischen Studien untersucht?
Etablierte diagnostische Kriterien für das Serotonin-Syndrom
Eine medizinische Überprüfung der Assoziation von Serotonin-Syndrom und Lasmiditan wurde unter Verwendung von durchgeführt
Die Hunter-Kriterien wurden in jüngerer Zeit entwickelt und zeigten eine größere Sensitivität und Spezifität als die Sternbach-Kriterien (die Kriterien sind unten in zusammengefasst Diagnosekriterien für das Serotonin-Syndrom).3,4
Was ist der mögliche Mechanismus für ein Serotoninsyndrom unter Lasmiditan?
Das Serotoninsyndrom ist eine arzneimittelinduzierte Konstellation von Anzeichen und Symptomen, die aus einem serotonergen Überschuss des zentralen Nervensystems resultieren. Hierzu gehören
- neuromuskuläre Erregung
- autonome Erregung und
- veränderter mentaler Status.7
Die Symptome sind auch als Serotonintoxizität bekannt. Der Schweregrad kann von leicht bis schwer reichen.
Schwere Anzeichen und Symptome treten typischerweise auf, wenn 2 oder mehr serotonerge Arzneimittel in Kombination verwendet werden. Eine mittelschwere Toxizität kann durch die Überdosierung einer einzelnen serotonergen Substanz auftreten, und manchmal durch Steigerung der therapeutischen Dosis, zusätzlich zu Kombinationen serotonerger Arzneimittel.7
Lasmiditan ist ein selektiver Serotonin-1F (5-HT1F) Rezeptoragonist ohne signifikante pharmakologische Aktivität an 5-HT1B oder (5-HT1D) Rezeptoren.8
Aus Sicht der Serotonin-Rezeptor-Pharmakologie scheinen die Rezeptoren die wichtigsten für die Serotonin-Toxizität zu sein
Obwohl angenommen wird, dass es mit Lasmiditan in klinischen Dosen zu keiner nennenswerten Aktivierung der 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptor-Subtypen kommt, wurde in klinischen Studien bei Patienten, die mit Lasmiditan behandelt wurden, über das Serotonin-Syndrom berichtet.2 Trotz seiner Wirkung auf 5-HT1F-Rezeptoren kann Lasmiditan ein Serotonin-Syndrom auslösen
- allein, oder
- bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen serotonergen Arzneimitteln.2
Die Wirkung von Lasmiditan selbst auf die Freisetzung von Serotonin aus Neuronen wurde nicht untersucht.2
Referenzen
1Rayvow [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Dunkley EJC, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM. 2003;96(9):635-642. http://dx.doi.org/10.1093/qjmed/hcg109
4Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry. 1991;148(6):705-713. http://dx.doi.org/10.1176/ajp.148.6.705
5Tassorelli C, Bragg S, Krege JH, et al. Safety findings from CENTURION, a phase 3 consistency study of lasmiditan for the acute treatment of migraine. J Headache Pain. 2021;22(1):132. https://dx.doi.org/10.1186/s10194-021-01343-2
6Goldman SA. Limitations and strengths of spontaneous reports data. Clin Ther. 1998;20(suppl 3):C40-C44. http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(98)80007-6
7Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ. 2014;348:g1626. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g1626
8Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia. 2010;30(10):1159-1169. http://dx.doi.org/10.1177/0333102410370873
9Baldo BA. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome): mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018;92(8):2457-2473. http://dx.doi.org/10.1007/s00204-018-2244-6
10Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013;13(4):533-540. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865832/
Anhang
Diagnosekriterien für das Serotonin-Syndrom
Die 2 validierten Kataloge mit Diagnosekriterien sind die Sternbach-Kriterien4 und die Hunter-Kriterien für Serotonin-Toxizität.3
Zu den Sternbach-Kriterien für das Serotonin-Syndrom gehören:
- kürzliche Ergänzung oder Dosiserhöhung eines bekannten serotonergen Wirkstoffs und mindestens 3 der folgenden Symptome
- Veränderungen des mentalen Status (Verwirrtheit, Hypomanie)
- Agitation
- Myoklonus
- Hyperreflexie
- Schwitzen
- Zittern
- Tremor
- Durchfall
- Koordinationsstörungen, oder
- Fieber
- Fehlen anderer möglicher Ursachen (z. B. Infektion, Drogenmissbrauch oder -entzug) und
- keine kürzliche Zugabe oder Dosiserhöhung eines Neuroleptikums.4
Die Hunter-Kriterien für eine Serotonin-Toxizität umfassen das Vorhandensein eines serotonergen Wirkstoffs und eines der folgenden Merkmale
- spontaner Klonus
- induzierbarer Klonus und Agitation oder Schwitzen
- Augenklonus und Agitation oder Schwitzen
- Zittern und Hyperreflexie, und
- Hypertonie und Temperatur >38 °C (100,4 °F) und okulärer Klonus oder induzierbarer Klonus.3
Datum der letzten Prüfung: 17. Mai 2022