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Omvoh® Mirikizumab
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Klinische Phase 3 Studien von Omvoh® (Mirikizumab) bei Colitis ulcerosa
In LUCENT-1 und LUCENT-2 erreichte Mirikizumab alle primären und wichtigsten sekundären Endpunkte.
Inhalt
Phase 3-Studien mit Mirikizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirikizumab bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) werden in den folgenden Phase-3-Studien untersucht:
- LUCENT-1,
- LUCENT-2 und
- LUCENT-3.1
Klinische Studie LUCENT-1
Studiendesign
LUCENT-1 ist eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelarm-Studie der Phase 3 mit Mirikizumab, einem gegen p19-gerichteten Anti-Interleukin-23(Anti-IL-23)-Antikörper. Die Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit Folgendem zu bewerten:
- Mittelschwere bis schwere aktive CU
- Modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9 Punkten
- Zentral abgelesener Mayo-Endoskopie-Subscore von ≥ 2 mit unzureichendem Ansprechen, Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit gegenüber
- Kortikosteroiden
- Immunsuppressiva
- biologischen Therapien oder
- Tofacitinib.2
Insgesamt wurden 1.281 Patienten in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten alle 4 Wochen entweder intravenös verabreichtes Mirikizumab 300 mg oder Placebo. Die Randomisierung wurde nach
- Status des Versagens eines Biologikums oder Tofacitinib
- der Kortikosteroideinnahme bei Baseline,
- der anhand des modifizierten Mayo-Scores gemessenen Krankheitsaktivität und
- der Weltregion stratifiziert.2
Ergebnisse
Das primäre Ergebnis war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe, die in Woche 12 eine klinische Remission erreichten, definiert als
- Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 mit einer Abnahme von ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert
- Subscore für rektale Blutungen von 0 und
- endoskopischer Subscore von 0 oder 1 ohne Schleimhautvulnerabilität.2
In Wichtige sekundäre Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1 sind die wichtigsten sekundären Ergebnisse in Woche 12 aufgelistet.
Ergebnis |
Definition |
Alternative klinische Remission |
|
Klinisches Ansprechen |
|
Endoskopische Remission |
|
Symptomatische Remission |
|
Klinisches Ansprechen bei Patienten mit einem Therapie-Versagen mit Biologika oder Tofacitinib |
|
HEMI |
|
Verbesserung des imperativen Stuhldrangs |
|
Abkürzungen: HEMI = histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung (histologic-endoscopic mucosal improvement); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale).
aEine 11-Punkte-Skala, die Patienten verwendeten, um den Schweregrad ihres täglichen Stuhldrangs (Bereich 0 [keine Dringlichkeit] bis 10 [höchstmögliche Dringlichkeit)] in Woche 4 und 12 bei Patienten mit Dringlichkeit zu Studienbeginn zu beschreiben.
Baseline-Merkmale
Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Baseline waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Baseline in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2
Parametera |
MIRI 300 mg |
PBO |
Alter, Mittelwert in Jahren (SD) |
42,9 (13,9) |
41,3 (13,8) |
Männer |
530 (61,1) |
165 (56,1) |
BMI-Kategorie |
||
≥ 18,5 bis < 25 kg/m2 |
451 (52,0) |
149 (50,7) |
≥ 25 kg/m2 |
362 (41,7) |
117 (39,8) |
Krankheitsdauer, Mittelwert in Jahren (SD) |
7,2 (6,7) |
6,9 (7,0) |
Krankheitsausmaß |
||
Linksseitige Kolitis |
544 (62,7) |
188 (64,2) |
Kategorie des modifiziertenb Mayo-Scores |
||
Mittelschwer (4–6) |
404 (46,5) |
138 (47,1) |
Schwer (7–9) |
463 (53,3) |
155 (52,9) |
Endoskopischer Mayo-Subscore von 3 (schwere Erkrankung) |
574 (66,1) |
200 (68,3) |
Schweregrad des Stuhldrangs,c Median (Q1, Q3) |
6,0 (5,0, 8,0) |
7,0 (5,0, 8,0) |
Fäkales Calprotectin, Median in μg/g (Q1, Q3) |
1559,0 (634,0, 3210,0) |
1471,5 (626,5, 2944,5) |
C-reaktives Protein, Median in mg/l (Q1, Q3) |
4,1 (1,5, 9,6) |
4,2 (1,2, 9,5) |
Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; MIRI = Mirikizumab; NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo; Q = Quartil.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aFalls nicht anders spezifiziert, werden die Daten als n (%) dargestellt.
bDer modifizierte Mayo-Score ist eine Summe aus der Mayo-Stuhlfrequenz, dem Subscore für rektale Blutungen und dem endoskopischen Subscore, was einen maximalen modifizierten Mayo-Score von 9 ergibt.
cDie Stuhldrang-NRS ist ein von Patienten berichtetes Maß für den Schweregrad des Stuhldrangs (plötzlicher oder unmittelbarer Stuhldrang) in den letzten 24 Stunden mit einer 11-Punkte-NRS von 0 (kein Stuhldrang) bis 10 (höchstmöglicher Stuhldrang).
Baseline-Therapie und vorherige Therapie gegen CU in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1 enthält Daten zur vorherigen Therapie und der Baseline-Therapie gegen CU für jeden Behandlungsarm.
Parametera |
MIRI 300 mg |
PBO |
Vorherige CU-Behandlung |
||
Versagen einer Behandlung mit einem Biologikum oder Tofacitinib |
361 (41,6) |
118 (40,1) |
Versagen einer Behandlung mit TNF-Inhibitoren |
325 (37,4) |
97 (33,0) |
Versagen einer Behandlung mit Vedolizumab |
159 (18,3) |
59 (20,1) |
Versagen einer Behandlung mit Tofacitinib |
34 (3,9) |
6 (2,0) |
Anzahl fehlgeschlagener Therapien mit Biologika oder Tofacitinib |
||
0 |
507 (58,4) |
176 (59,9) |
1 |
180 (20,7) |
65 (22,1) |
≥ 2 |
181 (20,9) |
53 (18,0) |
CU-Therapie zu Studienbeginn |
||
Kortikosteroide |
351 (40,4) |
113 (38,4) |
Immunmodulatoren |
211 (24,3) |
69 (23,5) |
Aminosalicylate |
646 (74,4) |
217 (73,8) |
Abkürzungen: eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; MIRI = Mirikizumab; PBO = Placebo; TNF = Tumornekrosefaktor; CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aDie Daten werden als n (%) dargestellt.
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Klinische Remission
Eine klinische Remission in Woche 12 zeigte sich
- bei 24,2 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- bei 13,3 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001,Klinische Remission in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2
In Untergruppen von Biologika-naiven Patienten, zeigte sich eine klinische Remission in Woche 12
- bei 30,9 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- bei 15,8 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001, Klinische Remission in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2,3
In Untergruppen von Patienten mit vorherigem Versagen eines Biologikums oder Tofacitinib zeigte sich eine klinische Remission in Woche 12
- bei 15,2 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- bei 8,5 % der Patienten, die Placebo erhielten (Klinische Remission in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2
Beschreibung der Abbildung 1: Eine klinische Remission in Woche 12 zeigte sich bei 24,2 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 13,3 % der Patienten, die Placebo erhielten (p = 0,00006). In Untergruppen von Patienten, die nie zuvor Biologika erhalten hatten, zeigte sich eine klinische Remission in Woche 12 bei 30,9 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 15,8 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001). In Untergruppen von Patienten, bei denen zuvor ein Biologikum oder Tofacitinib versagt hatten, wurde eine klinische Remission in Woche 12 von 15,2 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und von 8,5 % der Patienten, die Placebo erhielten, erreicht.
Abkürzungen: CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; i.v. = intravenös; PBO = Placebo.
Hinweise: Patienten, die keine Biologika erhielten/bei denen ein Biologikum versagt hatte, einschließlich Patienten, die kein Tofacitinib erhielten/bei denen Tofacitinib versagt hatte. Insgesamt 5 Patienten in der PBO-Gruppe und 15 Patienten in der Mirikizumab-Gruppe erhielten eine Behandlung mit Biologika oder Tofacitinib, hatten aber kein Versagen gegenüber einem Biologikum oder Tofacitinib.
Der CMH-Test wurde während der Anpassung hinsichtlich der Stratifizierungsfaktoren verwendet, um die Behandlungsgruppen zu vergleichen. Ein hinsichtlich der Multiplizität angepasster p-Wert von 0,00125 wurde als signifikant erachtet.
Die Untergruppenanalysen nach Status des Versagens von Biologika im rechten Feld waren nicht multiplizitätskontrolliert. Ein nomineller p-Wert von 0,05 wurde als signifikant erachtet.
Δ gibt die gemeinsame Risikodifferenz gegenüber PBO an.
Sekundäre Ergebnisse
Alternative klinische Remission
Eine alternative klinische Remission in Woche 12 wurde erreicht bei
- 25,6 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- 14,6 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001).2
Klinisches Ansprechen
Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die Mirikizumab erhielten, in Woche 12 ein klinisches Ansprechen (p < 0,00001, Klinisches Ansprechen in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2
In Untergruppen von Patienten, die zuvor noch nie Biologika erhalten hatten, zeigte sich ein klinisches Ansprechen in Woche 12
- bei 70,1 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- bei 50,3 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001, Klinisches Ansprechen in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).3
In Untergruppen von Patienten mit vorherigem Versagen eines Biologikums oder Tofacitinib, zeigte sich ein klinisches Ansprechen in Woche 12
- bei 54,6 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und
- bei 29,7 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001, Klinisches Ansprechen in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).3
Beschreibung der Abbildung 2: Ein klinisches Ansprechen in Woche 12 zeigte sich bei 63,5 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 42,2 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,00001). In Untergruppen von Patienten, die nie zuvor Biologika erhalten hatten, zeigte sich ein klinisches Ansprechen in Woche 12 bei 70,1 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 50,3 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001). In Untergruppen von Patienten, bei denen zuvor ein Biologikum oder Tofacitinib versagt hatten, wurde ein klinisches Ansprechen in Woche 12 von 54,6 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und von 29,7 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001), erreicht.
Abkürzungen: CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; i.v. = intravenös; PBO = Placebo.
Hinweise: Patienten, die keine Biologika erhielten/bei denen ein Biologikum versagt hatte, einschließlich Patienten, die kein Tofacitinib erhielten/bei denen Tofacitinib versagt hatte. Insgesamt 5 Patienten in der PBO-Gruppe und 15 Patienten in der Mirikizumab-Gruppe erhielten eine Behandlung mit Biologika oder Tofacitinib, hatten aber kein Versagen gegenüber einem Biologikum oder Tofacitinib.
Der CMH-Test wurde während der Anpassung hinsichtlich der Stratifizierungsfaktoren verwendet, um die Behandlungsgruppen zu vergleichen. Ein hinsichtlich der Multiplizität angepasster p-Wert von 0,00125 wurde als signifikant erachtet.
Das klinische Ansprechen in Woche 12 bei Patienten, bei denen zuvor ein Biologikum oder Tofacitinib versagt hatten, ist multiplizitätskontrolliert.
Δ gibt die gemeinsame Risikodifferenz gegenüber PBO an.
Endoskopische und histologische Endpunkte
Ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die Mirikizumab erhielten, erreichte eine endoskopische Remission und eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung als Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,001 für beide Endpunkte, Endoskopische und histologische Endpunkte in Woche 12 der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2,3
Beschreibung der Abbildung 3: Eine endoskopische Remission in Woche 12 wurde von 36,3 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 21,1 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,00001), erreicht. Histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 wurde von 27,1 % der Patienten, die Mirikizumab erhielten, und 13,9 % der Patienten, die Placebo erhielten (p < 0,00001), erreicht.
Abkürzungen: CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; i.v. = intravenös; PBO = Placebo.
Hinweise: Der CMH-Test wurde während der Anpassung hinsichtlich der Stratifizierungsfaktoren verwendet, um die Behandlungsgruppen zu vergleichen. Ein hinsichtlich der Multiplizität angepasster p-Wert von 0,00125 wurde als signifikant erachtet. Δ gibt die gemeinsame Risikodifferenz gegenüber PBO an.
Symptomatische Endpunkte
Verglichen mit Placebo erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die Mirikizumab erhielten, eine symptomatische Remission bereits in Woche 4 und in jeder Woche danach bis Woche 12 (p < 0,001 für jeden Zeitpunkt, Symptomatische Remission und Veränderung des Stuhldrangs gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1).2
Die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert auf der numerischen Bewertungsskala für den Stuhldrang war in der Mirikizumab-Gruppe in den Wochen 4 (p < 0,001), 8 (p < 0,00001) und 12 (p < 0,00001, Symptomatische Remission und Veränderung des Stuhldrangs gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1) signifikant größer als in der Placebo-Gruppe).2
Beschreibung der Abbildung 4: Verglichen mit Placebo erreichte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die Mirikizumab erhielten, eine symptomatische Remission bereits in Woche 4 und in jeder Woche danach bis Woche 12 (p < 0,001 für jeden Zeitpunkt). Die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert auf der numerischen Bewertungsskala für den Stuhldrang war in der Mirikizumab-Gruppe in den Wochen 4 (p < 0,001), 8 (p < 0,00001) und 12 (p < 0,00001) signifikant größer als in der Placebo-Gruppe.
Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline); CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean); MMRM = Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (mixed-effects model for repeated measures); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo.
Hinweise: Der CMH-Test wurde während der Anpassung hinsichtlich der Stratifizierungsfaktoren verwendet, um die Behandlungsgruppen in Bezug auf die symptomatische Remission zu vergleichen. Die symptomatische Remission in Woche 4 und 12 wurde als multiplizitätskontrollierte Endpunkte vorspezifiziert, bei denen ein p-Wert von 0,00125 als signifikant erachtet wurde. Ein MMRM wurde verwendet, um die Behandlungsgruppen hinsichtlich der Verbesserung des Stuhldrangs zu vergleichen. Die Woche 12 für die Verbesserung des Stuhldrangs wurde als multiplizitätskontrollierter Endpunkt festgelegt, bei dem ein multiplizitätskontrollierter p-Wert von 0,00125 als signifikant erachtet wurde. Die Verbesserung des Stuhldrangs in den Wochen 2, 4 und 8 war nicht als multiplizitätskontrolliert vorspezifiziert, und ein nomineller p-Wert von 0,05 wurde als signifikant erachtet.
Wirksamkeitsergebnisse nach Status der Biologika
Wirksamkeitsergebnisse für klinische Remission und klinisches Ansprechen, stratifiziert nach vorherigem Status von Biologika oder Tofacitinib, finden Sie in Klinische Remission in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1 bzw. Klinisches Ansprechen in Woche 12 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1. Weitere Ergebnisse finden Sie in Wirksamkeitsergebnisse bei Mirikizumab-Respondern bei Induktion mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa am Ende der 12-wöchigen Induktionsphase in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1 nach vorherigem Status von Biologika oder Tofacitinib.
Parametera |
Versagen von Biologika oder Tofacitinib |
Keine vorherige Therapie mit Tofacitinib oder Biologika |
||
MIRI 300 mg i.v. |
PBO |
MIRI 300 mg i.v. |
PBO |
|
Alternative klinische Remission |
59 (16,3) |
10 (8,5) |
160 (32,5) |
31 (18,1) |
Endoskopische Remission |
85 (23,5) |
12 (10,2) |
226 (45,9) |
48 (28,1) |
HEMI |
56 (15,5) |
8 (6,8) |
176 (35,8) |
32 (18,7) |
Symptomatische Remission |
139 (38,5) |
22 (18,6) |
248 (50,4) |
57 (33,3) |
Stuhldrang-NRS ΔBL, LSM (SE) |
-2,5 (0,13) |
-1,0 (0,23) |
-2,7 (0,10) |
-2,1 (0,17) |
Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline); HEMI = histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung (histologic-endoscopic mucosal improvement); i.v. = intravenös; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square mean); MIRI = Mirikizumab; NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo; CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Eine kleine Gruppe von Patienten erhielt Biologika oder Tofacitinib und es trat kein Versagen dieser Mittel auf (LUCENT-1: PBO n = 5, MIRI n = 15).
aDie Daten werden als n (%) dargestellt.
Sicherheitsergebnisse
Die Häufigkeit während der Therapie aufgetretener unerwünschter Ereignisse (TEAE) war bei Patienten, die Mirikizumab erhielten (44,5 %) und Patienten, die Placebo erhielten (46,1 %), ähnlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AE) traten bei einem geringeren Prozentsatz der Patienten auf, die Mirikizumab erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten, oder weniger Patienten, die Mirikizumab erhielten, als Patienten, die Placebo erhielten, brachen die Studie aufgrund von AE ab. In Sicherheitsergebnisse der 12-wöchigen klinischen Phase-3-Studie LUCENT-1 sind zusätzliche Sicherheitsdaten aufgelistet.2
Parametera |
MIRI 300 mg i.v. |
PBO |
TEAE |
426 (44,5) |
148 (46,1) |
SAE |
27 (2,8) |
17 (5,3) |
Abbrüche aufgrund von AE |
15 (1,6) |
23 (7,2) |
Tod |
0b |
0 |
TEAE, die bei ≥ 3 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe auftraten |
||
Nasopharyngitis |
39 (4,1) |
10 (3,1) |
Arthralgie |
20 (2,1) |
4 (1,2) |
CU |
17 (1,8) |
24 (7,5) |
Anämie |
32 (3,3) |
19 (5,9) |
Kopfschmerzen |
32 (3,3) |
9 (2,8) |
Ausschlag |
5 (0,5) |
2 (0,6) |
Fieber |
14 (1,5) |
3 (0,9) |
Anämie |
32 (3,3) |
19 (5,9) |
AE von besonderem Interesse |
||
Alle Infektionen |
145 (15,1) |
45 (14,0) |
Schwerwiegende Infektionen |
7 (0,7) |
2 (0,6) |
Infektionen durch opportunistische Erregerc |
5 (0,5)d |
1 (0,3)e |
Zerebro-kardiovaskuläre Ereignissef |
1 (0,1) |
2 (0,6) |
Malignome |
2 (0,2)g |
0 |
Depressionh |
4 (0,4) |
2 (0,6) |
Suizid/Selbstverletzungi |
0 |
0 |
Leber |
15 (1,6) |
5 (1,6) |
Unmittelbare Überempfindlichkeitenj |
10 (1,0) |
1 (0,3) |
Reaktionen durch die Infusion |
4 (0,4) |
1 (0,3) |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); i.v. = intravenös; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MIRI = Mirikizumab; PBO = Placebo; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standardized MedDRA query); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event); CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Umfasst die Sicherheitspopulation, die sich aus allen zugewiesenen/randomisierten Patienten zusammensetzt, die eine Studienbehandlung erhalten haben.
aDie Daten werden als n (%) dargestellt.
bWährend der Induktions-Nachbeobachtungsphase gab es 2 Todesfälle. Ein Todesfall war auf einen plötzlichen Herzstillstand zurückzuführen, der andere auf eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
cSpezifische MedDRA-Begriffe wurden verwendet, um Infektionen durch opportunistische Erreger auf Basis von Winthrop et al. (2015) zu identifizieren.
dIn der Induktionsphase wurden in der MIRI-Gruppe 1 Fall von ösophagealer Candidose, 2 Fälle von Zytomegalievirus-Kolitis, 1 Fall von Herpes zoster und 1 Fall von intestinaler Tuberkulose berichtet. Die Zytomegalievirus-Infektion war bei einem Patienten schwerwiegend. Andere Infektionen durch opportunistische Erreger während der Induktion waren leicht bis mittelschwer und keine führte zum Absetzen von MIRI.
eIn der Induktionsphase wurde 1 Fall von Herpes zoster in der PBO-Gruppe berichtet.
fEs gab keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse in beiden Armen.
gBei beiden handelte es sich um Kolon-Adenokarzinome. Ein zusätzliches Adenokarzinom in LUCENT-1 wurde in der Nachbeobachtungszeit nach der Induktion entdeckt und ist nicht in der Tabelle enthalten.
hSuizid oder Selbstverletzung ausgenommen.
iKeine Fälle von versuchtem Suizid oder Selbstverletzung in der Induktionsphase.
jAuftreten innerhalb von 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung oder am Tag der Arzneimittelverabreichung, wenn der Zeitpunkt fehlt. Während der Induktionsphase traten keine schwerwiegenden Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen auf. „Überempfindlichkeitsreaktion“ wurde als übergreifender Begriff verwendet, um systemische Ereignisse zu beschreiben, die wahrscheinlich eine allergische oder Überempfindlichkeitsätiologie hatten – Analysen für beide Zeiträume basierten auf engen Suchbegriffen unter Verwendung der folgenden SMQ: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und Angioödem.
Klinische Studie LUCENT-2
LUCENT-2 ist eine 40-wöchige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelarm-Erhaltungsstudie der Phase 3, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirikizumab, einem gegen p19 gerichteten Anti-IL-23-Antikörper, bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die die LUCENT-1-Studie abgeschlossen haben, untersuchte.2
Mirikizumab-Responder in LUCENT-1
Behandlungszuweisung
Insgesamt wurden 544 Patienten, die in LUCENT-1 Mirikizumab erhalten und ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten, im Verhältnis 2:1 erneut randomisiert und erhielten 40 Wochen lang alle 4 Wochen entweder 200 mg Mirikizumab subkutan oder ein Placebo. Die Randomisierung wurde nach
- Status des Versagens eines Biologikums oder Tofacitinib
- dem Status der Induktionsremission,
- der Einnahme von oralen Kortikosteroiden bei Baseline und
- der geografischen Region (Nordamerika/Europa/andere) stratifiziert.2
Ergebnisse
Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer klinischen Remission in Woche 40 bei Patienten, die während der 12-wöchigen Induktionsphase ein klinisches Ansprechen auf Mirikizumab erreichten.2
Die wichtigen sekundäre Ziele waren multiplizitätskontrolliert und Definitionen sind in Wichtige sekundäre Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 zu finden.2
Ergebnisse |
Definition |
Alternative klinische Remission |
|
Endoskopische Remission |
|
Kortikosteroidfreie Remission |
|
HEMR |
|
Verbesserung des imperativen Stuhldrangs |
|
Remission des imperativen Stuhldrangs |
|
Erhaltung der klinischen Remission |
|
Abkürzungen: HEMR = histologisch-endoskopische Schleimhautremission (histologic-endoscopic mucosal remission); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale).
aDefiniert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder Stuhlfrequenz-Subscore von 1 mit Abnahme um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und Subscore für rektale Blutungen von 0.
bEine 11-Punkte-Skala, die Patienten verwendeten, um den Schweregrad ihres täglichen Stuhldrangs (Bereich 0 [keine Dringlichkeit] bis 10 [höchstmögliche Dringlichkeit)] in Woche 4 und 12 bei Patienten mit Dringlichkeit zu Studienbeginn zu beschreiben.
Baseline-Merkmale
Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Baseline waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich (Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Baseline in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2).2
Parameterb |
MIRI-Responder bei Induktionc |
|
MIRI 200 mg s.c. |
PBO s.c. |
|
Alter, Mittelwert in Jahren (SD) |
43,4 (14,2) |
41,2 (12,8) |
Männer |
214 (58,6) |
104 (58,1) |
BMI-Kategorie |
||
≥ 18,5 bis < 25 kg/m2 |
196 (53,7) |
97 (54,2) |
≥ 25 kg/m2 |
143 (39,2) |
74 (41,3) |
Krankheitsdauer, Mittelwert in Jahren (SD) |
6,9 (7,1) |
6,7 (5,6) |
Krankheitsausmaß |
||
Linksseitige Kolitis |
234 (64,1) |
119 (66,5) |
Kategorie des modifizierten Mayo-Scores |
||
Mittelschwer (4–6) |
181 (49,6) |
77 (43,0) |
Schwer (7–9) |
184 (50,4) |
102 (57,0) |
Endoskopischer Mayo-Subscore von 3 (schwere Erkrankung) |
235 (64,4) |
106 (59,2) |
Schweregradd des Stuhldrangs, Mittelwert (SD) |
6,0 (2,2) |
6,2 (1,9) |
Fäkales Calprotectin, Median in μg/g (Q1, Q3) |
1482,0 (558,0, 3045,0) |
1750,0 (754,0, 3519,0) |
C-reaktives Protein, Median in mg/l (Q1, Q3) |
3,8 (1,4, 8,7) |
3,0 (1,0, 7,7) |
Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; MIRI = Mirikizumab; NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo; Q = Quartil; s.c. = subkutan.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aBezieht sich auf die Induktions-Baseline (Woche 0 von LUCENT-1).
bFalls nicht anders spezifiziert, werden die Daten als n (%) dargestellt.
cDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und 1) eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 erreichten.
dDie Stuhldrang-NRS ist ein von Patienten berichtetes Maß für den Schweregrad des Stuhldrangs (plötzlicher oder unmittelbarer Stuhldrang) in den letzten 24 Stunden mit einer 11-Punkte-NRS von 0 (kein Stuhldrang) bis 10 (höchstmöglicher Stuhldrang).
In LUCENT-2 wurde von 37 % der Patienten, die erneut auf Mirikizumab randomisiert wurden, und von 38 % der Patienten, die erneut auf Placebo randomisiert wurden, eine Anwendung von Kortikosteroiden zu Studienbeginn berichtet.2
In LUCENT-2 wurde von 35,1 % der Patienten, die erneut auf Mirikizumab randomisiert wurden, und von 35.8 % der Patienten, die erneut auf Placebo randomisiert wurden, ein vorheriges Versagen von Biologika berichtet.2
Baseline-Therapie und vorherige Therapie gegen CU in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 enthält vorherige Therapien sowie Baseline-Therapien gegen Colitis ulcerosa von Mirikizumab-Induktions-Respondern in der klinischen Studie LUCENT-2.
Parameterb |
MIRI-Responder bei Induktionc |
|
MIRI 200 mg s.c. |
PBO s.c. |
|
Vorherige CU-Behandlung |
||
Versagen einer Behandlung mit einem Biologikum oder Tofacitinib |
128 (35,1) |
64 (35,8) |
Versagen einer Behandlung mit TNF-Inhibitoren |
112 (30,7) |
58 (32,4) |
Versagen einer Behandlung mit Vedolizumab |
47 (12,9) |
23 (12,8) |
Versagen einer Behandlung mit Tofacitinib |
8 (2,2) |
8 (4,5) |
Anzahl fehlgeschlagener Therapien mit Biologika oder Tofacitinib |
||
0 |
237 (64,9) |
115 (64,2) |
1 |
77 (21,1) |
35 (19,6) |
≥ 2 |
51 (14,0) |
29 (16,2) |
CU-Therapie zu Studienbeginn |
||
Kortikosteroide |
135 (37,0) |
68 (38,0) |
Immunmodulatoren |
78 (21,4) |
39 (21,8) |
Aminosalicylate |
278 (76,2) |
134 (74,9) |
Abkürzungen: eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; MIRI = Mirikizumab; PBO = Placebo; s.c. = subkutan; TNF = Tumornekrosefaktor; CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aBezieht sich auf die Induktions-Baseline (Woche 0 von LUCENT-1).
bDie Daten werden als n (%) dargestellt.
cDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und 1) eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 erreichten.
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Klinische Remission
Eine klinische Remission in Woche 40
- zeigte sich bei 49,9 % der Patienten, die erneut auf Mirikizumab randomisiert wurden, und
- 25,1 % der Patienten, die erneut auf Placebo randomisiert wurden (p < 0,001, Wirksamkeitsergebnisse bei Mirikizumab-Respondern bei Induktion mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa am Ende der 40-wöchigen Erhaltungsphase in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2, mITT-Population).2
Von den Patienten, die Mirikizumab während der Induktions- und Erhaltungsphase erhielten und am Ende der Woche 52 von LUCENT-2 eine klinische Remission erreichten, waren 97,8 % dieser Patienten kortikosteroidfrei.2
Sekundäre Ergebnisse
Eine alternative klinische Remission in Woche 40 wurde bei folgenden Patienten erreicht:
- 54,9 % der Patienten, die erneut auf Mirikizumab randomisiert wurden, und
- 27,0 % der Patienten, die erneut auf Placebo randomisiert wurden (p < 0,001).2
Darüber hinaus erreichten Patienten, die Mirikizumab erhielten, alle anderen wichtigen sekundären Endpunkte in Woche 40 (p < 0,001, Wirksamkeitsergebnisse bei Mirikizumab-Respondern bei Induktion mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa am Ende der 40-wöchigen Erhaltungsphase in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2, mITT-Population).2
Parameterb |
MIRI-Responder bei Induktionc |
|
MIRI 200 mg s.c. (N = 365) |
PBO s.c. (N = 179) |
|
Klinische Remissiond |
182 (49,9)e |
45 (25,1) |
Gemeinsame Risikodifferenzf für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
23,2 (15,2, 31,2) |
|
Kortikosteroidfreie klinische Remissiong |
164 (44,9)e |
39 (21,8) |
Gemeinsame Risikodifferenz für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
21,3 (13,5, 29,1) |
|
Endoskopische Remissionh |
214 (58,6)e |
52 (29,1) |
Gemeinsame Risikodifferenz für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
28,5 (20,2, 36,8) |
|
HEMRi |
158 (43,3)e |
39 (21,8) |
Gemeinsame Risikodifferenz für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
19,9 (12,1, 27,6) |
|
Verbesserung des imperativen Stuhldrangs, LSM (SE)j |
-3,80 (0,14)e |
-2,74 (0,20) |
LSM-Differenz für MIRI vs. Placebo (SE) |
-1,06 (0,23) |
|
Remission des imperativen Stuhldrangs, n/N (%)k |
144/336 (42,9)e |
43/172 (25,0) |
Gemeinsame Risikodifferenz für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
18,1 (9,8, 26,4) |
|
Erhaltung der klinischen Remission, n/N (%)l |
91/143 (63,6)e |
24/65 (36,9) |
Gemeinsame Risikodifferenz für MIRI vs. Placebo (95 % CI) |
24,8 (10,4, 39,2) |
|
Abkürzungen: eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; HEMR = histologisch-endoskopische Schleimhautremission (histologic-endoscopic mucosal remission); LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean); MIRI = Mirikizumab; mITT = modifizierte Behandlungsabsicht (modified Intent-to-Treat); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo; s.c. = subkutan; UC = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aDie mITT-Population umfasste alle zugewiesenen/randomisierten Patienten, die eine Studienbehandlung erhielten, mit Ausnahme von Patienten, die von dem eCOA-Transkriptionsfehler in Polen und der Türkei betroffen waren.
bFalls nicht anders spezifiziert, werden die Daten als n (%) dargestellt.
cDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und 1) eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 erreichten.
dDefiniert als 1) Stuhlhäufigkeit = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme von ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert, 2) rektale Blutung = 0 und 3) endoskopischer Subscore = 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität).
ep < 0,001 vs. Placebo.
fDer gemeinsame Risikounterschied ist der Unterschied in den Anteilen, bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren (Status des Versagens von Biologika, Kortikosteroideinnahme bei Baseline, geografische Region und Remissionsstatus bei der Induktion).
gDefiniert als 1) klinische Remission in Woche 40, 2) symptomatische Remission in Woche 28 und 3) keine Anwendung von Kortikosteroiden für ≥ 12 Wochen vor Woche 40.
hDefiniert als endoskopischer Subscore von 0 oder 1 (ohne Schleimhautvulnerabilität).
iHistologische Remission mit Abwesenheit der neutrophilen Infiltration der Schleimhaut, definiert unter Verwendung des Geboes-Scoring-Systems mit Subscores von 0 für die Grade: 2b (Lamina propria-Neutrophile); 3 (Neutrophile im Epithel); 4 (Zerstörung der Krypta); 5 (Erosion oder Ulzeration) und endoskopische Remission.
jVeränderung der Stuhldrang-NRS gegenüber dem Ausgangswert. Die Stuhldrang-NRS ist ein von Patienten berichtetes Maß für den Schweregrad des Stuhldrangs (plötzlicher oder unmittelbarer Stuhldrang) in den letzten 24 Stunden mit einer 11-Punkte-NRS von 0 (kein Stuhldrang) bis 10 (höchstmöglicher Stuhldrang).
kDefiniert als Stuhldrang-NRS = 0 oder 1 bei Patienten, die in LUCENT-1 mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen erreichten und bei Baseline der Induktionsphase eine Stuhldrang-NRS von ≥ 3 aufwiesen.
lDefiniert als klinische Remission in Woche 40 bei Patienten, die in LUCENT-1 mit Mirikizumab in eine klinische Remission gebracht wurden.
Veränderung des Stuhldrangs gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 40 in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 zeigt die Veränderung der numerischen Bewertungsskala für den Stuhldrang zum Ausgangswert bis Woche 40 von LUCENT-2.
Beschreibung der Abbildung 5: Die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert auf der numerischen Bewertungsskala für den Stuhldrang war in der Mirikizumab-Gruppe bereits in Woche 12 (p < 0,05) und zu jedem Zeitpunkt bis Woche 40 (p ≤ 0,001) signifikant größer als in der Placebo-Gruppe.
Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline); LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square mean); MMRM = Modell mit gemischten Effekten für wiederholte Messungen (mixed-effects model for repeated measures); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); PBO = Placebo; s.c. = subkutan.
Hinweise: Der Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)-Test wurde verwendet, um die Behandlungsgruppen hinsichtlich der Remission des Stuhldrangs zu vergleichen. Ein MMRM wurde verwendet, um die Behandlungsgruppen hinsichtlich der Verbesserung des Stuhldrangs zu vergleichen.
Wirksamkeitsergebnisse nach Status der Biologika
Der Anteil der Patienten, die am Ende der 40-wöchigen Erhaltungsphase von LUCENT-2 eine klinische Remission und eine endoskopische Remission erreichten, war in der Mirikizumab-Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe, unabhängig von der vorherigen Anwendung oder dem vorherigen Versagen von Biologika oder Tofacitinib (p < 0,001, Wirksamkeitsergebnisse bei Mirikizumab-Respondern bei Induktion mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa am Ende der 40-wöchigen Erhaltungsphase in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 nach vorherigem Status von Biologika oder Tofacitinib).2
Parametera |
MIRI-Responder bei Induktionb |
|||
Versagen von Biologika oder Tofacitinib |
Keine vorherige Therapie mit Tofacitinib oder Biologika |
|||
MIRI 200 mg s.c. |
PBO |
MIRI 200 mg s.c. |
PBO |
|
Klinische Remission |
59 (46,1) |
10 (15,6) |
118 (51,5) |
35 (30,7) |
Alternative klinische Remission |
60 (46,9) |
10 (15,6) |
124 (54,1) |
37 (32,5) |
CS-freie klinische Remission |
52 (40,6) |
9 (14,1) |
107 (46,7) |
30 (26,3) |
Erhaltung der klinischen Remission, n/Nc (%) |
24/36 (66,7) |
2/18 (11,1) |
65/104 (62,5) |
22/47 (46,8) |
Endoskopische Remission |
65 (50,8) |
13 (20,3) |
143 (62,4) |
39 (34,2) |
Klinisches Ansprechen |
91 (71,1) |
26 (40,6) |
194 (84,7) |
62 (54,4) |
HEMR |
46 (35,9) |
9 (14,1) |
108 (47,2) |
30 (26,3) |
Remission des imperativen Stuhldrangs, n/Nd (%) |
43/122 (35,2) |
12/63 (19,0) |
96/206 (46,6) |
31/108 (28,7) |
Abkürzungen: CS = Kortikosteroid (corticosteroid); HEMR = histologisch-endoskopische Schleimhautremission (histologic-endoscopic mucosal remission); MIRI = Mirikizumab; PBO = Placebo; s.c. = subkutan; CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Eine kleine Gruppe von Patienten erhielt Biologika oder Tofacitinib und es trat kein Versagen dieser Mittel auf (LUCENT-1: PBO n = 5, MIRI n = 15; LUCENT-2: PBO n = 0, MIRI n = 3).
aFalls nicht anders spezifiziert, werden die Daten als n (%) dargestellt.
bDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und 1) eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 erreichten.
cDer Nenner sind Patienten, die in Woche 12 von LUCENT-1 eine klinische Remission erreichten.
dDer Nenner sind Patienten, die zu Studienbeginn einen Score von ≥ 3 auf der numerischen Bewertungsskala für Stuhldrang hatten.
Sicherheitsergebnisse
Die Häufigkeit von TEAE war bei Patienten, die Mirikizumab erhielten, und bei Patienten, die Placebo erhielten, ähnlich. Darüber hinaus war der Prozentsatz der Patienten, die Mirikizumab erhielten und bei denen ein schwerwiegendes AE auftrat oder die die Studie aufgrund eines AE abbrachen, geringer als der Prozentsatz der Patienten, die Placebo erhielten. In Sicherheitsergebnisse bei Mirikizumab-Induktions-Respondern während der 40-wöchigen Phase-3-Erhaltungsstudie LUCENT-2 sind zusätzliche Sicherheitsdaten enthalten.2
Parametera |
MIRI-Responder bei Induktionb |
|
MIRI 200 mg s.c. |
PBO s.c. |
|
TEAE |
251 (64,5) |
132 (68,8) |
SAE |
13 (3,3) |
15 (7,8) |
Am häufigsten berichtete TEAEc |
||
Nasopharyngitis |
28 (7,2) |
11 (5,7) |
Arthralgie |
26 (6,7) |
8 (4,2) |
CU |
26 (6,7) |
40 (20,8) |
Schmerzen an der Injektionsstelle |
17 (4,4) |
6 (3,1) |
Kopfschmerzen |
16 (4,1) |
2 (1,0) |
Ausschlag |
14 (3,6) |
0 |
Fieber |
13 (3,3) |
5 (2,6) |
Anämie |
8 (2,1) |
9 (4,7) |
AE von besonderem Interesse |
||
Alle Infektionen |
93 (23,9) |
44 (22,9) |
Schwerwiegende Infektionen |
3 (0,8) |
3 (1,6) |
Infektionen durch opportunistische Erregerd |
5 (1,3)e |
0 |
Zerebro-kardiovaskuläre Ereignisse |
0 |
1 (0,5)f |
Malignome |
1 (0,3)g |
1 (0,5)h |
Depressioni |
4 (1,0) |
0 |
Suizid/Selbstverletzung |
1 (0,3)j |
0 |
Leber |
12 (3,1) |
4 (2,1) |
Unmittelbare Überempfindlichkeitenk |
7 (1,8) |
2 (1,0) |
Reaktionen an der Injektionsstelle |
34 (8,7) |
8 (4,2) |
Tod |
0 |
1 (0,5)l |
Absetzen aufgrund von AE |
6 (1,5) |
16 (8,3) |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MIRI = Mirikizumab; PBO = Placebo; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); s.c. = subkutan; SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standardized MedDRA query); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event); CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Umfasst die Sicherheitspopulation, die sich aus allen zugewiesenen/randomisierten Patienten zusammensetzt, die eine Studienbehandlung erhalten haben.
aDie Daten werden als n (%) dargestellt.
bDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und 1) eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1 erreichten.
cDefiniert als AE, die von mindestens 3 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe berichtet wurden.
dSpezifische MedDRA-Begriffe wurden verwendet, um Infektionen durch opportunistische Erreger auf Basis von Winthrop et al. (2015) zu identifizieren.
eVier Fälle von Herpes-zoster-Infektionen und ein Fall von oraler Candidose. Der Herpes zoster verlief bei einem Patienten schwerwiegend.
fEin Ereignis, das als ischämischer Schlaganfall bewertet wurde.
gMagenkarzinom.
hBasalzellkarzinom.
iSuizid oder Selbstverletzung ausgenommen.
jDer versuchte Suizid wurde vom Prüfarzt nicht als mit der Studienmedikation in Verbindung stehend erachtet.
kAuftreten innerhalb von 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung oder am Tag der Arzneimittelverabreichung, wenn der Zeitpunkt fehlt. Während der Induktionsphase traten keine schwerwiegenden Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen auf. „Überempfindlichkeitsreaktion“ wurde als übergreifender Begriff verwendet, um systemische Ereignisse zu beschreiben, die wahrscheinlich eine allergische oder Überempfindlichkeitsätiologie hatten – Analysen für beide Zeiträume basierten auf engen Suchbegriffen unter Verwendung der folgenden SMQ: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und Angioödem.
lAufgrund von COVID-19-Infektion.
Mirikizumab-Non-Responder aus LUCENT-1
Behandlungszuweisung
Insgesamt 272 Patienten, die in LUCENT-1 Mirikizumab oder Placebo erhielten und kein klinisches Ansprechen erzielten, wurden in einen offenen Behandlungsarm mit erweiterter Induktion aufgenommen. Die Patienten erhielten 12 Wochen lang alle 4 Wochen drei zusätzliche Dosen von 300 mg Mirikizumab intravenös. Patienten, die in Woche 12 von LUCENT-2 ein klinisches Ansprechen erreichten, konnten anschließend mit der offenen Gabe von 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen bis Woche 40 von LUCENT-2 fortfahren.2
Baseline-Merkmale
Demographische Grunddaten und Merkmale der Erkrankung sind in Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Baseline in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 für Non-Respondern der Mirikizumab-Induktion enthalten.
Parameterb |
MIRI-Non-Responder bei Induktionc |
OL MIRI 300 mg i.v. |
|
Alter, Mittelwert in Jahren (SD) |
44,0 (14,2) |
Männer |
182 (66,9) |
BMI-Kategorie |
|
≥ 18,5 bis < 25 kg/m2 |
134 (49,3) |
≥ 25 kg/m2 |
122 (44,8) |
Krankheitsdauer, Mittelwert in Jahren (SD) |
7,62 (6,8) |
Krankheitsausmaß |
|
Linksseitige Kolitis |
154 (56,6) |
Kategorie des modifizierten Mayo-Scores |
|
Mittelschwer (4–6) |
117 (43,0) |
Schwer (7–9) |
154 (56,6) |
Endoskopischer Mayo-Subscore von 3 (schwere Erkrankung) |
197 (72,4) |
Schweregradd des imperativen Stuhldrangs, Mittelwert (SD) |
6,2 (2,2) |
Fäkales Calprotectin, Median in μg/g (Q1, Q3) |
1546,0 (650,0, 2912,0) |
C-reaktives Protein, Median in mg/l (Q1, Q3) |
5,5 (2,5, 13,6) |
Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; i.v. = intravenös; MIRI = Mirikizumab; NRS = numerische Bewertungsskala (numeric rating scale); OL = offen (open label); Q = Quartil.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aBezieht sich auf die Induktions-Baseline (Woche 0 von LUCENT-1).
bFalls nicht anders spezifiziert, werden die Daten als n (%) dargestellt.
cDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und Folgendes nicht erreichten: 1) Eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.
dDie Stuhldrang-NRS ist ein von Patienten berichtetes Maß für den Schweregrad des Stuhldrangs (plötzlicher oder unmittelbarer Stuhldrang) in den letzten 24 Stunden mit einer 11-Punkte-NRS von 0 (kein Stuhldrang) bis 10 (höchstmöglicher Stuhldrang).
Baseline-Therapie und vorherige Therapie gegen CU in der klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2 für Non-Respondern der Mirikizumab-Induktion enthält vorherige Therapien sowie Therapien bei Baseline gegen CU von Non-Respondern der Mirikizumab-Induktion in der klinischen Studie LUCENT-2.
Parameterb |
MIRI-Non-Responder bei Induktionc |
OL MIRI 300 mg i.v. |
|
Vorherige CU-Behandlung |
|
Versagen einer Behandlung mit einem Biologikum oder Tofacitinib |
147 (54,0) |
Versagen einer Behandlung mit TNF-Inhibitoren |
135 (49,6) |
Versagen einer Behandlung mit Vedolizumab |
81 (29,8) |
Versagen einer Behandlung mit Tofacitinib |
18 (6,6) |
Anzahl fehlgeschlagener Therapien mit Biologika oder Tofacitinib |
|
0 |
125 (46,0) |
1 |
56 (20,6) |
≥ 2 |
91 (33,5) |
CU-Therapie zu Studienbeginn |
|
Kortikosteroide |
118 (43,4) |
Immunmodulatoren |
77 (28,3) |
Aminosalicylate |
202 (74,3) |
Abkürzungen: eCOA = Electronic Clinical Outcome Assessment; i.v. = intravenös; MIRI = Mirikizumab; OL = offen (open label); TNF = Tumornekrosefaktor; CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Die Daten stammen aus der modifizierten Intent-to-treat-Population, die Patienten ausschließt, die vom Transkriptionsfehler bei der eCOA in Polen und der Türkei betroffen sind.
aBezieht sich auf die Induktions-Baseline (Woche 0 von LUCENT-1).
bDie Daten werden als n (%) dargestellt.
cDefiniert als Patienten, die eine 12-wöchige Induktionstherapie mit Mirikizumab erhielten und Folgendes nicht erreichten: 1) Eine Abnahme des modifizierten Mayo-Scores um ≥ 2 Punkte und eine Abnahme um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert und 2) eine Abnahme des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert oder einen Subscore für rektale Blutungen von 0 oder 1.
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Am Ende der 12-wöchigen verlängerten Induktionsphase von LUCENT-2 erhielten 272 Non-Responder der Mirikizumab-Induktion insgesamt drei zusätzliche offene Dosen von intravenösem Mirikizumab 300 mg alle 4 Wochen. Von diesen Patienten
- erreichten 53,7 % ein klinisches Ansprechen
- erreichten 11,4 % eine klinische Remission.2
Beginnend mit Woche 12 von LUCENT-2 bis Woche 40 von LUCENT-2 erhielten 144 Patienten, die auf eine Mirikizumab-Induktion nicht ansprachen, alle 4 Wochen offen 200 mg Mirikizumab, subkutan verabreicht. Von diesen Patienten
- erreichten 72,2 % ein klinisches Ansprechen
- erreichten 36,1 % eine klinische Remission.2
Sicherheitsergebnisse
Sicherheitsergebnisse für die Non-Responder der Mirikizumab-Induktion während der offenen Induktions- und offenen Erhaltungsphasen von LUCENT-2 finden Sie in Sicherheitsergebnisse bei Non-Respondern der Mirikizumab-Induktion während der 40-wöchigen klinischen Phase-3-Studie LUCENT-2.
Parametera |
MIRI-Non-Responder bei Induktion |
|
LUCENT-2 Woche 12 |
LUCENT-2 Woche 40 |
|
OL Induktion MIRI 300 mg i.v. |
OL Erhaltung MIRI 200 mg s.c. |
|
TEAE |
120 (38,3) |
99 (57,9) |
SAE |
17 (5,4) |
6 (3,5) |
Am häufigsten berichtete TEAEb |
||
Nasopharyngitis |
8 (2,6) |
9 (5,3) |
Arthralgie |
14 (4,5) |
13 (7,6) |
CU |
8 (2,6) |
11 (6,4) |
Schmerzen an der Injektionsstelle |
NA |
6 (3,5) |
Kopfschmerzen |
5 (1,6) |
7 (4,1) |
Diarrhö |
2 (0,6) |
6 (3,5) |
Anämie |
6 (1,9) |
8 (4,7) |
AE von besonderem Interesse |
||
Alle Infektionen |
40 (12,8) |
31 (18,1) |
Schwerwiegende Infektionen |
5 (1,6) |
2 (1,2) |
Infektionen durch opportunistische Erregerc |
2 (0,6)d |
1 (0,6)e |
Zerebro-kardiovaskuläre Ereignisse |
2 (0,6) |
1 (0,6) |
Malignome |
4 (1,3)f |
1 (0,6)g |
Depressionh |
0 |
2 (1,2) |
Suizid/Selbstverletzung |
0 |
0 |
Leber |
6 (1,9) |
3 (1,8) |
Unmittelbare Überempfindlichkeiteni |
2 (0,6) |
1 (0,6) |
Reaktionen an der Infusions-/Injektionsstellej |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
Tod |
0k |
0 |
Absetzen aufgrund von AE |
10 (3,2) |
4 (2,3) |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; i.v. = intravenös; MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MIRI = Mirikizumab; NA = nicht zutreffend (not applicable); OL = offen (open label); SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); s.c. = subkutan; SMQ = standardisierte MedDRA-Abfrage (standardized MedDRA query); TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event); CU = Colitis ulcerosa.
Hinweis: Umfasst die Sicherheitspopulation, die sich aus allen zugewiesenen/randomisierten Patienten zusammensetzt, die eine Studienbehandlung erhalten haben.
aDie Daten werden als n (%) dargestellt.
bDefiniert als AE, die von mindestens 3 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe berichtet wurden.
cSpezifische MedDRA-Begriffe wurden verwendet, um Infektionen durch opportunistische Erreger auf Basis von Winthrop et al. (2015) zu identifizieren.
dEin Fall von gastrointestinaler Candidose und ein Fall von Zytomegalovirus-Ösophagitis.
eEin Fall von Herpes-simplex-Virus.
fZwei Malignome waren Plattenepithelkarzinome, eines war ein Adenokarzinom des Kolons und eines war ein Rektalkarzinom.
gEin Malignom war ein Kaposi-Sarkom.
hSuizid oder Selbstverletzung ausgenommen.
iAuftreten innerhalb von 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung oder am Tag der Arzneimittelverabreichung, wenn der Zeitpunkt fehlt. Während der Induktionsphase traten keine schwerwiegenden Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen Reaktionen auf. „Überempfindlichkeitsreaktion“ wurde als übergreifender Begriff verwendet, um systemische Ereignisse zu beschreiben, die wahrscheinlich eine allergische oder Überempfindlichkeitsätiologie hatten – Analysen für beide Zeiträume basierten auf engen Suchbegriffen unter Verwendung der folgenden SMQ: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und Angioödem.
jDas AE von Interesse bei der Induktion ist eine Reaktionan der Infusionsstelle. Das AE von Interesse während der Erhaltungsphase ist eine Reaktion an der Injektionsstelle.
kEin Todesfall trat während der Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung aufgrund einer COVID-19-Infektion auf, nachdem der Patient die Studie abbrach und die Einwilligung widerrief.
Referenzen
1US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. February 29, 2000. Accessed April 18, 2023. https://clinicaltrials.gov/
2D'Haens G, Dubinsky M, Kobayashi T, et al; LUCENT Study Group. Mirikizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2023;388(26):2444-2455. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2207940
3D'Haens G, Kobayashi T, Morris N, et al. Efficacy and safety of mirikizumab as induction therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: results from the phase 3 LUCENT-1 study. Poster presented at: 17th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO Virtual); February 16-19, 2022.
4Winthrop KL, Novosad SA, Baddley JW, et al. Opportunistic infections and biologic therapies in immune-mediated inflammatory diseases: consensus recommendations for infection reporting during clinical trials and postmarketing surveillance. Ann Rheum Dis. 2015;74(12):2107-2116. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207841
5Dubinsky MC, Irving PM, Li X, et al. Efficacy and safety of mirikizumab as maintenance therapy in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: results from the phase 3 LUCENT-2 study. Poster presented at: Digestive Disease Week; May 24, 2022; San Diego, CA.
Datum der letzten Prüfung: 30. Mai 2023