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Verzenios® Abemaciclib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
MONARCH 2 mit Verzenios® (Abemaciclib) und Fulvestrant – Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei fortgeschrittenem Brustkrebs
Abemaciclib zeigt Wirksamkeit in Kombination mit Fulvestrant mit einem progressionsfreien Überleben von 16,9 Monaten im Abemaciclib-Arm gegenüber 9,3 Monaten im Placebo-Arm.
Ergebnisse der MONARCH 2 Studie
Wirksamkeit
Zum 18. März 2022 erhielten 11 % der Patienten im Abemaciclib-Arm noch das Studienmedikament, im Vergleich zu 2 % im Placebo-Arm. Bei etwa 440 OS-Ereignissen wurde eine vorab festgelegte endgültige OS-Analyse der MONARCH 2-Intent-to-Treat-Population (ITT) durchgeführt. Dies wurde als Post-hoc-Analyse betrachtet, da die statistische Signifikanz bereits bei der Zwischenanalyse erreicht wurde1im Jahr 2019 (HR=0,757; 95 %-KI: 0,606–0,945; p=0,01). Wie in MONARCH 2 Endgültiges OS in der ITT-Population dargestellt, wurde bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren (ungefähr 80 Monaten) bei der endgültigen Analyse ein anhaltender OS-Vorteil beobachtet.2
Abbildung 1 Beschreibung: Bei der vorgegebenen Endanalyse der MONARCH-2-Studie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren betrug die mittlere Gesamtüberlebenszeit im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm 45,8 Monate im Vergleich zu 37,25 Monaten im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm Hazard Ratio von 0,784 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,644 bis 0,955 und einem nominalen p-Wert von 0,0157. Die geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten im Abemaciclib-Arm und im Kontrollarm betrugen 41,2 % bzw. 29,2 %.
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-Treat; No. = Zahl; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).
Wie gezeigt in Endgültiges PFS von MONARCH 2 in der ITT-Population , Bei der abschließenden Analyse wurde ein anhaltender progressionsfreier Überlebensvorteil (PFS) (progression free survival) beobachtet.2 Ein statistisch signifikanter Vorteil beim PFS wurde bereits bei der abschließenden PFS-Analyse im Jahr 2017 nachgewiesen (HR=0,553; 95 %-KI: 0,449–0,681; p<0,001).3
Abbildung 2 Beschreibung: Bei der vorgegebenen Endanalyse der MONARCH-2-Studie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren betrug das mittlere progressionsfreie Überleben im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm 16,9 Monate im Vergleich zu 9,3 Monaten im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm bei einer Hazard Ratio von 0,539 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,449 bis 0,647 und einem nominalen p-Wert <.000001. Die geschätzte Rate der Patienten, die nach 5 Jahren im Abemaciclib-Arm und im Kontrollarm keine Progression zeigten, betrug 21,5 % bzw. 5,0 %.
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-Treat; No. = Zahl; PFS = progressionsfreies Überleben.
Weitere Wirksamkeitsergebnisse aus früheren Analysen sind in dargestellt MONARCH 2: Zusammenfassung der objektiven Ansprechraten (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population) .
Abemaciclib + Fulvestrant |
Placebo + Fulvestrant |
|
Objektives Ansprechen in der ITT Population |
N=446 |
N=223 |
Objektive Ansprechrate, % |
35.2 |
16.1 |
Komplette Remission, % |
3.1 |
0.4 |
Klinischer Nutzen (Clinical benefit rate), % |
72.2 |
56.1 |
Objektives Ansprechen bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung |
N=318 |
N=164 |
Objektive Ansprechrate, % |
48.1 |
21.3 |
Komplette Remission, % |
3.5 |
0 |
Klinischer Nutzen, (Clinical benefit rate), % |
73.3 |
51.8 |
Abkürzung: ITT = intent-to-treat.
Die Krankheitskontrollrate (vollständiges Ansprechen + teilweises Ansprechen + stabile Erkrankung) für die ITT-Population im Abemaciclib-Arm betrug 83,0 % gegenüber 75,8 % im Placebo-Arm (p = 0,025). Außerdem wurde eine explorative Analyse der Veränderung der Tumorgröße im Laufe der Zeit durchgeführt. Nach 12 Behandlungszyklen betrug die mittlere Veränderung der Tumorgröße im Abemaciclib-Arm -62,5 %, verglichen mit -32,8 % im Placebo-Arm.3Die mittlere Dauer der Ansprache (DoR) (duration of response) betrug 22,8 Monate im Abemaciclib-Arm gegenüber 13,9 Monaten im Placebo-Arm.4
Abemaciclib plus Fulvestrant zeigte ein verbessertes PFS über alle ausgewerteten Patientensubgruppen hinweg wie gezeigt in Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit der Subgruppe (1 von 2) und Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit der Subgruppe (2 von 2) .3,5,6
Abbildung 3 Beschreibung: Die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant verbesserte das progressionsfreie Überleben in allen Patientenuntergruppen.
Abkürzungen: ET = endokrine Therapie; HR = Hazard Ratio; PgR = Progesteronrezeptor.
Anmerkung: HR von Abemaciclb vs Placebo, HRs werden durch die schwarzen Diamanten dargestellt und deren Größe ist proportional zur Größe der Patientensubgruppe; HRs sind unstratifiziert, ausgenommen "Overall", welche nach Ort der Metastasen und Resistenz gegenüber endokriner Therapie stratifiziert ist; der Interaktions p Wert wurde einem Modell mit einem Arm, der Subgruppenvariablen und einem Arm x Subgruppeninteraktions Begriff entnommen.
Abbildung 4 Beschreibung: Die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant verbesserte das progressionsfreie Überleben in allen Patientenuntergruppen.
Abkürzungen: ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio.
Anmerkung: HR von Abemaciclb vs Placebo, HRs werden durch die schwarzen Diamanten dargestellt und deren Größe ist proportional zur Größe der Patientensubgruppe; HRs sind unstratifiziert, ausgenommen "Overall", welche nach Ort der Metastasen und Resistenz gegenüber endokriner Therapie stratifiziert ist; der Interaktions p Wert wurde einem Modell mit einem Arm, der Subgruppenvariablen und einem Arm x Subgruppeninteraktions Begriff entnommen.
Während alle Subgruppen unabhängig von der Prognose von der zusätzlichen Gabe von Abemaciclib zur ET profitierten, wurde in einer Subgruppenauswertung der Daten aus MONARCH 2 und MONARCH 3 bei Subgruppen von Patientinnen mit schlechter Prognose mit Lebermetastasen, Progesteronrezeptor-negativen Tumoren und hochgradiger Tumor-Erkrankung ein substanzieller Nutzen von Abemaciclib beobachtet (charakterisiert durch große Anstiege des PFS [Hazard-Raten = 0,4 - 0,5] und der ORR [>30 %]).5
Wie gezeigt in Gesamtüberleben in wichtigen Untergruppen , der OS-Vorteil war im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent, wobei bei Patienten mit schlechterer Prognose eine zahlenmäßig größere Effektgröße beobachtet wurde.2
Abbildung 5 Beschreibung: Der Gesamtüberlebensvorteil zugunsten des Abemaciclib-Arms war im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent, wobei bei Patienten mit schlechterer Prognose eine zahlenmäßig größere Effektgröße beobachtet wurde.
Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HR = Hazard Ratio; PS = Leistungsstatus.
Sicherheit
Ein Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses wurde bei 9 % der Patienten im Abemaciclib-Arm gegenüber 3 % im Placebo-Arm berichtet.4 Bei 43 % der Patienten im Abemaciclib-Arm kam es zu einer Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung jeglichen Schweregrades.3
Unerwünschte Ereignisse in MONARCH 2 sind in Unerwünschte Ereignisse in der Sicherheitspopulation aus MONARCH 2 (Abemaciclib+Fulvestrant, n=441; Placebo+Fulvestrant, n=223) dargestellt. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden von 22% der Patienten im Abemaciclib Arm und von 11% der Patienten im Placebo Arm berichtet.3
Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse (≥20%) in der Abemaciclib-Gruppe und ≥2% in der Placebo-Gruppe |
Unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades wurden bei ≥5% der Patienten gemeldet |
|
|
Die bei der Abschlussanalyse gemeldeten Sicherheitsergebnisse (mittlere Nachbeobachtungszeit, ca. 80 Monate) stimmten mit früheren Analysen überein und bieten Gewähr für die Sicherheit von Abemaciclib bei längerfristiger Anwendung.2
Diarrhoe
Diarrhoe Grad 3 trat in 13 % der Patienten vs. <1 % der Patienten im Placebo Arm auf. Diarrhoe Grad 4 wurde in keinem der Therapiearme berichtet.4 Diarrhoe trat meist während des ersten Therapiezyklus auf (die mediane Zeit bis zum Eintritt des Ereignisses betrug 6 Tage) und wurde mit Dosisanpassung und Antidiarrhoika behandelt.3
Neutropenie
Neutropenie Grad 3 und 4 betrug 27 % unter Abemaciclib im Vergleich zu 2 % unter Placebo. Febrile Neutropenie wurde von 6 Patienten im Abemaciclib Arm berichtet. Von diesen Patienten wurde einer inkorrekt codiert und ein Patient erlitt febrile Neutropenie nach Chemotherapie. Febrile Neutropenie wurde nicht mit einer schwerwiegenden Infektion in Verbindung gebracht.3
Diskussion
Abemaciclib in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich bei fortgesetzter Einnahme in Kombination mit Fulvestrant verbesserte OS, PFS und ORR signifikant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Abemaciclib plus Fulvestrant war eine wirksame Therapie für Patientinnen mit HR+, HER2− fortgeschrittenem Brustkrebs mit Progress der Erkrankung unter ET.1,3
Beschreibung der MONARCH 2 Studie
MONARCH 2 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Phase 3 zu Fulvestrant mit oder ohne Abemaciclib bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs (advanced breast cancer, ABC), die einen Progress der Erkrankung aufwiesen, 3
- während sie eine neoadjuvante oder adjuvante endokrine Therapie (ET) erhielten,
- bis zu 12 Monate nach adjuvanter endokriner Therapie oder
- während sie eine endokrine Therapie aufgrund fortgeschrittenem Brustkrebs erhielten.3
Der primäre Endpunkt ist das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), zu den wesentlichen sekundären Endpunkten gehört die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des Ansprechens, Gesamtüberleben (overall survival, OS), klinischer Nutzen (clinical benefit rate) und Sicherheit.3
Patienten und Methoden
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Abemaciclib plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant zugeteilt.
- Abemaciclib wurde kontinuierlich in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich oral verabreicht.
- Fulvestrant wurde als 500 mg intramuskuläre Injektion verabreicht
- Tage 1 und 15 des ersten Zyklus, und
- Tag 1 der nachfolgenden Zyklen (alle 28 Tage).3
Zu Beginn der Studie erhielten die Patienten im Abemaciclib-Arm zweimal täglich 200 mg. Nach einer Überprüfung der Sicherheitsdaten und Dosisreduktionsraten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass die Anfangsdosis für neue Patienten auf 150 mg reduziert wurde und alle Patienten, die 200 mg erhielten, einer obligatorischen Dosisreduktion auf 150 mg unterzogen wurden.3
Die Patienten setzten die Therapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Tod oder zum Entzug fort und wurden nach Metastasierungsstelle (viszeral, nur Knochen vs. andere) und ET-Resistenz (primäre Resistenz vs. sekundäre Resistenz) geschichtet.3
Referenzen
1Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782
2Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. Final overall survival analysis of MONARCH 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Poster presented at: 45th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Accessed November 22, 2022. https://www.sabcs.org/Portals/SABCS2016/2022%20SABCS/Thursday%20PM.pdf?ver=2022-11-21-163803-940
3Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585
4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
5Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2
6Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319
7Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
Datum der letzten Prüfung: 16. März 2023