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Olumiant® Baricitinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Olumiant® (Baricitinib): Klinische Studie zu pädiatrischen Patienten mit atopischer Dermatitis
Die hohe Baricitinib Dosis war bei pädiatrischen AD Patienten (2 bis <18 Jahre) Placebo beim Erreichen einer klaren oder fast klaren Haut in Woche 16 überlegen. Allgemein stimmen die Sicherheitsergebnisse mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein
Inhalt
BREEZE-AD-PEDS Studiendesign
BREEZE-AD-PEDS (NCT03952559) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) mit niedriger bis mittlerer Potenz bei Kindern mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD).1
Nach Ermessen des Prüfarztes konnten TCS ersetzt werden durch
zeigt das Studiendesign der 16-wöchigen placebokontrollierten Phase der BREEZE-AD-PEDS Studie.
Ingesamt wurden 483 Patienten zwischen 2 und unter 18 Jahren in einem 1:1:1:1 Verhältnis randomisiert, um einmal täglich
- eine Dosis äquivalent zu Baricitinib 4 mg (hohe Dosis; n=120)
- eine Dosis äquivalent zu Baricitinib 2 mg (mittlere Dosis; n=120)
- eine Dosis äquivalent zu Baricitinib 1 mg (niedrige Dosis; n=120) oder
- Placebo (n=122) zu erhalten.1
Die hohe Dosis von Baricitinib für pädiatrische Patienten wurde auf der Grundlage früherer pharmakokinetischer (PK) Daten bestimmt, um eine vergleichbare Exposition mit der höchsten wirksamen Dosis vorherzusagen, die bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis (4 mg) getestet wurde.1
Basierend auf diesen PK Daten erhielten
- Patienten zwischen 10 und unter 18 Jahren 4 mg, 2 mg und 1 mg (Tabletten) als hohe, mittlere und niedrige Dosis und
- Patienten zwischen 2 und unter 10 Jahren 2 mg, 1 mg und 0,5 mg (orale Suspension) als hohe, mittlere und niedrige Dosis.1
Die Endpunkte wurden in Woche 16 ausgewertet und sind nach Behandlungsgruppen über Patienten zwischen 2 bis unter 18 Jahren hinweg dargestellt.1
Wichtigste Einschlusskriterien
Um in die BREEZE-AD-PEDS Studie eingeschlossen werden zu können, mussten Patienten
- zwischen 2 und unter 18 Jahre alt sein
- eine Diagnose der atopischen Dermatitis von
- ≥12 Monaten vor dem Screening haben, wenn sie ≥6 Jahre alt waren oder
- ≥6 Monaten vor dem Screening haben, wenn sie zwischen 2 und unter 6 Jahre alt waren
- mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis mit sämtlichen nachfolgenden Kriterien haben
- Validated Investigator's Global Assessment bei atopischer Dermatitis (vlGA-AD) Score ≥3
- Eczema Area and Severity Index Score ≥16 und
- betroffene Körperoberfläche ≥10%.1
Geeignete Patienten wiesen innerhalb von 6 Monaten vor der Studie ein unzureichendes Ansprechen gegenüber TCS und ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber TCIs in der Vergangenheit auf.1
Patienten, die auf systemische Therapien für atopische Dermatitis nicht angesprochen hatten, waren ebenfalls zugelassen.1
Demographie und Krankheitsmerkmale bei Baseline
Demographie und Krankheitsmerkmale bei Baseline sind in dargestellt. Von den 483 Patienten schlossen 467 (96,7 %) die 16-wöchige Behandlungsphase ab.1
|
Placebo |
BARI 1 mg Äquivalent |
BARI 2 mg Äquivalent |
BARI 4 mg Äquivalent |
Alter, Jahre, n (%) |
11,8 (4,0) |
12,4 (4,1) |
11,8 (3,7) |
11,9 (3,8) |
≥10 |
88 (72,1) |
88 (72,7) |
86 (71,7) |
88 (73,3) |
2 bis <10 |
34 (27,9) |
33 (27,3) |
34 (28,3) |
32 (26,7) |
Weiblich, n (%) |
64 (52,5) |
62 (51,2) |
63 (52,5) |
53 (44,2) |
Herkunft, n (%) |
||||
Kaukasisch |
94 (77,0) |
94 (77,7) |
93 (77,5) |
88 (73,3) |
Asiatisch |
16 (13,1) |
18 (14,9) |
18 (15,0) |
21 (17,5) |
Afroamerikanisch |
3 (2,5) |
2 (1,7) |
5 (4,2) |
4 (3,3) |
Geographische Region |
||||
Europa |
46 (37,7) |
46 (38,0) |
43 (35,8) |
46 (38,3) |
Japan |
9 (7,4) |
10 (8,3) |
10 (8,3) |
9 (7,5) |
Rest der Welt |
67 (54,9) |
65 (53,7) |
67 (55,8) |
65 (54,2) |
Alter bei AD Diagnose, Jahre |
2,6 (3,6) |
2,6 (3,9) |
2,5 (3,5) |
3,0 (4,0) |
Zeitraum seit AD Diagnose, Jahre |
9,2 (4,4) |
9,8 (5,1) |
9,4 (4,2) |
9,0 (4,1) |
vIGA-AD, n (%) |
||||
3 |
74 (60,7) |
75 (62,5) |
74 (61,7) |
75 (62,5) |
4 |
48 (39,3) |
45 (37,5) |
46 (38,3) |
45 (37,5) |
SCORAD Score |
61,5 (11,9) |
63,6 (12,7) |
62,4 (11,8) |
60,7 (13,1) |
EASI Score |
27,0 (10,3) |
26,6 (10,0) |
26,8 (9,0) |
25,3 (9,5) |
% BSA betroffen von AD |
41,3 (19,1) |
42,4 (19,5) |
41,2 (16,8) |
40,4 (17,7) |
Pruritus NRSa |
4,9 (2,5) |
5,7 (2,4) |
5,7 (2,6) |
5,7 (2,7) |
Vorherige TCI Anwendung |
98 (80,3) |
107 (88,4) |
102 (85,0) |
104 (86,7) |
Vorherige TCS Anwendung |
122 (100) |
119 (98,3) |
120 (100) |
118 (98,3) |
Vorherige systemische Therapie |
53 (43,4) |
47 (38,8) |
56 (46,7) |
49 (40,8) |
Abkürzungen: AD = atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; BSA = Body Surface Area (Körperoberfläche); EASI = Eczema Area and Severity Index; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten der jeweiligen Kategorie; NRS = Numerical Rating Scale; PEDS = pädiatrische Patienten; SCORAD = SCORing Atopic Dermatitis; SD = Standardabweichung; TCI = topische Calcineurin-Inhibitor; TCS = topische Kortikosteroide; vIGA-AD = Validated Investigator’s Global Assessment of Atopic Dermatitis.
Anmerkung: Falls nicht anders angegeben, sind die Daten sind als Mittelwert (SD) dargestellt.
aBei Patienten ≥10 Jahren gemessen.
Wirksamkeitsergebnisse
In den placebokontrollierten Studien BREEZE-AD-PEDS wurden die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in der Intent-to-Treat-Population auf der Grundlage eines vordefinierten grafischen Testverfahrens zur Kontrolle der Multiplizität analysiert.1
Primärer Endpunkt
Der primäre Endpunkt von BREEZE-AD-PEDS war der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 16 einen vIGA-AD 0 oder 1 (klare oder fast klare Haut) mit einer Verbesserung von ≥2 Punkten erreichten.1
Wie in zu sehen ist, erreichten in Woche 16 signifikant mehr Patienten dieses Ergebnis in der Baricitinib 4 mg Äquivalenzgruppe im Vergleich zu Placebo (41,7 % vs. 16,4 %; p<0,001).1
Subgruppenanalyse nach Alter und Gewicht
Der Einfluss des Alters und des Gewichts der Patienten auf die Wirksamkeit von Baricitinib wurde am primären Endpunkt in Woche 16 bewertet und ist in dargestellt.1
In Übereinstimmung mit den Ergebnissen in der gesamten pädiatrischen Population waren die Ansprechraten für vIGA-AD in Woche 16 in der Baricitinib 4 mg Äquivalenzgruppe im Vergleich zu Placebo in allen Subgruppen höher, basierend auf
- Alter (<10 Jahre vs. ≥10 Jahre) und
- Gewicht (<20 kg vs. ≥20 kg bis <60 kg vs. ≥60 kg).1
Die Behandlung-nach-Subgruppen Interaktion war zwischen den beiden Subgruppen nicht signifikant.1
Wichtigste sekundäre Endpunkte
In Woche 16 erreichten im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten, die mit dem Baricitinib 4 mg Äquivalent behandelt wurden
- 75 % und 90 % Verbesserung gegenüber Baseline des Eczema Area and Severity Index (EASI 75 und EASI 90; p<0,01; und )
- ≥4 Punkte Verbesserung der numerischen Bewertungsskala für Juckreiz (für Patienten ≥10 Jahre; p<0,05; ) und
- 75 % Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert beim SCORing Atopic Dermatitis (p<0,05; ).1
Eine signifikante Veränderung des EASI-Scores gegenüber Baseline wurde auch bei Baricitinib 4 mg Äquivalent im Vergleich zu Placebo beobachtet (p<0,05; ).1
|
Placebo |
BARI 1 mg Äquivalent |
BARI 2 mg Äquivalent |
BARI 4 mg Äquivalent |
Ansprechraten in Woche 16 (NRI), n (%) |
||||
EASI 90 |
15 (12,3) |
14 (11,6) |
26 (21,7) |
36 (30,0)a |
SCORAD 75 |
12 (9,8) |
9 (7,4) |
19 (15,8) |
24 (20,0)b |
EASI Score Veränderung gegenüber Baseline (MMRM), LSM |
-14,2 |
-15,7 |
-15,8 |
-16,9b |
Abkürzungen: BARI = Baricitinib; EASI 90 = Eczema Area and Severity Index 90% Verbesserung gegenüber Baseline; LSM = Mittelwert (nach der Methode der kleinsten Quadrate); MMRM = gemischtes Modell für wiederholte Messungen; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten in einer bestimmten Kategorie; NRI = Nonresponder Imputation; SCORAD 75 = SCORing Atopic Dermatitis 75% Verbesserung gegenüber Baseline.
ap<0,01 nach Korrektur für Multiplizität statistisch signifikant.
bp<0,05 nach Korrektur für Multiplizität statistisch signifikant.
Sicherheitsergebnisse
Die Sicherheitsanalysen werden für alle randomisierten Patienten zusammengefasst, die ≥1 Dosis der Studienbehandlung erhielten.3
Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse
beschreibt während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (TEAEs) während des 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums von BREEZE-AD-PEDS .1
|
Placebo |
BARI 1 mg Äquivalent |
BARI 2 mg Äquivalent |
BARI 4 mg Äquivalent |
Alle TEAEs |
61 (50,0) |
60 (50,0) |
63 (52,5) |
61 (50,8) |
TEAE Schweregrad |
||||
Leicht |
33 (27,0) |
36 (30,0) |
40 (33,3) |
36 (30,0) |
Mittelschwer |
22 (18,0) |
22 (18,3) |
22 (18,3) |
23 (19) |
Schwer |
6 (4,9) |
2 (1,7) |
1 (0,8) |
2 (1,7) |
Schwerwiegendes AE |
5 (4,1) |
2 (1,7) |
1 (0,8) |
1 (0,8) |
Studienabbruch aufgrund eines AE |
2 (1,6) |
1 (0,8) |
0 |
1 (0,8) |
Infektionen |
35 (28,7) |
36 (30,0) |
32 (26,7) |
31 (25,8) |
TEAEs berichtet bei ≥2% der BARI 4 mg Äquivalenzgruppea |
||||
Kopfschmerzen |
10 (8,2) |
7 (5,8) |
11 (9,2) |
6 (5,0) |
Akne |
5 (4,1) |
3 (2,5) |
4 (3,3) |
6 (5,0) |
Unterleibsschmerzen |
3 (2,5) |
3 (2,5) |
5 (4,2) |
6 (5,0) |
Nasopharyngitis |
6 (4,9) |
4 (3,3) |
5 (4,2) |
5 (4,2) |
Infektion der oberen Atemwege |
1 (0,8) |
3 (2,5) |
4 (3,3) |
5 (4,2) |
Diarrhö |
2 (1,6) |
1 (0,8) |
2 (1,7) |
5 (4,2) |
COVID-19 |
4 (3,3) |
5 (4,2) |
5 (4,2) |
3 (2,5) |
Bronchitis |
1 (0,8) |
6 (5,0) |
1 (0,8) |
3 (2,5) |
Unterleibsschmerzen im oberen Bereich |
1 (0,8) |
2 (1,7) |
2 (1,7) |
4 (3,3) |
Gastroenteritis |
0 |
0 |
2 (1,7) |
3 (2,5) |
Verminderter Appetit |
0 |
0 |
0 |
3 (2,5) |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis; BARI = Baricitinib; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten in einer bestimmten Kategorie; TEAE = während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.
aÜbelkeit wurde bei <2 % der Patienten in allen Behandlungsarmen bis Woche 16 berichtet (1 [0,8 %], 0 [0 %], 2 [1,7 %] und 2 [1,7 %] Patienten in der Placebo-, BARI 1 mg Äquivalenz, BARI 2 mg Äquivalenz, bzw. BARI 4mg Äquivalenzgruppe).
Kein Patient meldete
- tiefe Venenthrombose/Lungenembolie
- arterielle thromboembolische Ereignisse
- schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
- gastrointestinale Perforationen
- Malignome oder
- bestätigte opportunistische Infektionen.1
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert oder Todesfälle berichtet.1
Laboranalyten
zeigt klinisch relevante Laboranalytveränderungen im 16-wöchigen placebokontrollierten Zeitraum von BREEZE-AD-PEDS.
Kein mit Baricitinib behandelter Patient hatte
- erhöhte Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase ≥3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder
- alkalische Phosphatase (ALP) ≥2x ULN.1
Die Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) waren
- in der Regel Grad 1 oder 2 (CPK >ULN and ≤5× ULN) laut Common Terminology Criteria for Adverse Events, und
- nicht mit unerwünschten Ereignissen assoziiert, die auf eine Muskelschädigung hindeuten (TEAEs von Myalgie wurden bei 1 (0,8 %) Patienten in der Placebogruppe und 1 (0,8 %) Patienten in der Baricitinib 1 mg Äquivalenzgruppe berichtet.1
Analyt |
Kategorie |
Placebo |
BARI 1 mg Äquivalent |
BARI 2 mg Äquivalent |
BARI 4 mg Äquivalent |
Thrombozyten |
Thrombozytose (von ≤600 Milliarden Zellen/L bis >600 Milliarden Zellen/L) |
1/122 (0,8) |
1/120 (0,8) |
2/119 (1,7) |
2/120 (1,7) |
Hämoglobin |
Anämie (Abnahme des Hämoglobins auf <8 g/dl) |
0/122 |
0/120 |
0/119 |
0/120 |
Neutrophile |
Neutropenie (Abnahme der neutrophilen Granulozyten auf <1000/μl) |
2/120 (1,7) |
0/118 |
1/119 (0,8) |
2/120 (1,7) |
Leukozyten |
Leukopenie (Abnahme der Leukozyten auf <2000/μl) |
1/122 (0,8) |
0/120 |
0/119 |
0/120 |
Lymphozyten |
Lymphopenie (Abnahme der Lymphozyten auf <500/μl) |
1/122 (0,8) |
0/119 |
0/119 |
1/120 (0,8) |
Cholesterin |
Erhöhung auf "hoch" (Cholesterinanstieg auf ≥200 mg/dl) |
2/102 (2,0) |
2/98 (2,0) |
9/97 (9,3) |
10/98 (10,2) |
LDL Cholesterin |
Erhöhung auf "grenzwertig hoch" oder "hoch" (LDL-Cholesterin steigt auf ≥110 mg/dl) |
3/92 (3,3) |
7/89 (7,9) |
6/90 (6,7) |
14/88 (15,9) |
HDL Cholesterin |
Erhöhung auf "akzeptabel" (HDL-Cholesterin steigt auf >45 mg/dl) |
8/33 (24,2) |
9/37 (24,3) |
7/20 (35,0) |
12/33 (36,4) |
Kreatinin |
Erhöht (Kreatininanstieg auf >1,5× ULN) |
0/122 |
0/120 |
1/119 (0,8) |
0/120 |
CPK |
Erhöhung um einen Grad laut CTCAE |
19/121 (15,7) |
20/120 (16,7) |
27/118 (22,9) |
21/120 (17,5) |
Abkürzungen: BARI = Baricitinib; CPK = Kreatininphosphokinase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; HDL = High Density Lipoprotein; LDL = Low Density Lipoprotein; NAR = Anzahl der Teilnehmer mit einem Risiko für die angegebene Anomalie in jeder Behandlungsgruppe (ausgenommen Fehlende); ; N = Anzahl der Patienten in der Analysepopulation; n = Anzahl der Patienten, die mindestens eine Beobachtung nach Studienbeginn in der erhöhten Kategorie haben; ULN = obere Grenze des Normalwerts.
Referenzen
1Torrelo A, Rewerska B, Galimberti M, et al. Efficacy and safety of baricitinib in combination with topical corticosteroids in paediatric patients with moderate-to-severe atopic dermatitis with an inadequate response to topical corticosteroids: results from a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREEZE-AD PEDS). Br J Dermatol. 2023;189(1):23-32. https://doi.org/10.1093/bjd/ljad096
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Torrelo A, Rewerska B, Paller A, et al. Efficacy and safety of baricitinib in a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study in pediatric patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. Abstract presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology; September 10, 2022; Milan, Italy.
Datum der letzten Prüfung: 13. Juni 2023