Sind Dosisanpassungen von Verzenios® (Abemaciclib) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich?

Inhalt

Relevante Informationen aus der Fachinformation

Einfluss von leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung auf die Abemaciclib Exposition

Wirkung auf Serumkreatinin

Alternative Tests auf Nierenfunktionsstörung

Abemaciclib-assoziierte Nierenschädigungen: Eine retrospektive Analyse des Meldesystems für unerwünschte Arzneimittelwirkungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration

Fallstudien von zwei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen

Referenzen

Relevante Informationen aus der Fachinformation

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten zur Verabreichung von Abemaciclib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Nierenerkrankung im Endstadium oder bei Dialysepatienten vor. Es wurde gezeigt, dass das Produkt die Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter erhöht ohne die glomeruläre Filtration zu beeinträchtigen.¹

Vollständige Informationen finden Sie in der Verzenios Fachinformation, insbesondere in den Abschnitten

• 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
• 4.8 Nebenwirkungen
• 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Einfluss von leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung auf die Abemaciclib Exposition

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Abemaciclib.²

Die pharmakokinetische Populationsanalyse bewertete 989 Personen, darunter

• 383 Personen mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤ CrCL < 90 ml/min) und
• 127 Personen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤ CrCL <60 ml/min).²

Wirkung auf Serumkreatinin

Wirkung auf Serumkreatinin in Studien zu fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

In den Studien MONARCH 1, MONARCH 2 und MONARCH 3 war ein erhöhter Serumkreatininspiegel die am häufigsten gemeldete Laboranomalie, wobei 98 %, 97 % bzw. 96 % der Patienten ein Ereignis vom Grad 1 oder 2 aufwiesen.^3-5

Bei gesunden Probanden kam es etwa 24 Stunden nach der Einnahme zu einem mittleren maximalen Kreatininanstieg von etwa 20 % bis 35 % gegenüber den Ausgangswerten, der dann etwa 336 Stunden (14 Tage) nach der Einnahme wieder auf den Ausgangswert zurückkehrte.²

Die Häufigkeit von Reduktionen oder Auslassen der Dosis sowie Therapieabbrüchen aufgrund erhöhter Kreatininwerte betrug < 2,5 % sowohl in der MONARCH-2- als auch in der MONARCH-3-Studie und trat nur in den Abemaciclib-Armen auf. Tabelle 1 zeigt die Aufschlüsselung nach Studien.⁶

Tabelle 1. Reduzieren oder Auslassen der Dosis oder Therapieabbrüche bei MONARCH 2 und MONARCH 3 aufgrund erhöhten Kreatinins⁶

Wirkung auf Serumkreatinin bei Brustkrebs im Frühstadium

Eine vorspezifizierte Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (overall survival interim analysis, OS IA2) wurde kürzlich mit den Daten der monarchE-Studie durchgeführt. Zum Datenstichtag am 1. Juli 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für die Gesamtbevölkerung 42 Monate und alle behandelten Patienten erhielten keine Behandlung mit Abemaciclib. Die Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut (unabhängig von der Attribution) in monarchE aus dieser Analyse ist in Tabelle 2 dargestellt.⁷

Tabelle 2. Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut bei OS IA2 Analyse von monarchE⁷

Abkürzungen: ET = Endokrine Therapie; OS IA2 = Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (overall survival interim analysis); TEAE = während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (treatment-emergent adverse event).
Datenstichtag: Juli 1, 2022.

^a Unerwünschte Ereignisse wurden in der Sicherheitspopulation ausgewertet, die alle behandelten Patientinnen umfasste.

Bei monarchE war ein erhöhtes Serumkreatinin die häufigste Laboranomalie, die während der Behandlung mit Abemaciclib berichtet wurde, wobei 99 % der mit Abemaciclib behandelten Patienten ein Grad 1 oder 2 Ereignis aufwiesen.²

Eine weitere vorspezifizierte Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens wurde kürzlich mit den Daten der monarchE-Studie durchgeführt. Zum Datenstichtag am 3. Juli 2023 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 54 Monate. Bei der Langzeitbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und nach Abschluss der Behandlung wurden keine kumulativen oder anhaltenden Symptome beobachtet.⁸

In monarchE brachen 10 (0,4 %) Patienten die Behandlung mit Abemaciclib aufgrund eines erhöhten Kreatininspiegels im Blut ab.⁹

Alternative Tests auf Nierenfunktionsstörung

Andere Messungen der Nierenfunktion (z. B. Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder berechnete glomeruläre Filtrationsrate [GFR] auf Basis von Cystatin C) sollten als Alternative zu Serumkreatinin oder auf Kreatinin basierenden berechneten Schätzungen der GFR verwendet werden, wenn

• der Anstieg des Serumkreatinins nach dem ersten Zyklus progressiv ist
• weitere Hinweise auf eine Nierenschädigung vorliegen (z. B. Proteinurie, etc.) oder
• ein Patient eine genaue GFR-Beurteilung benötigt (z. B. Begleitmedikation, die die Nierenfunktion beeinträchtigt).^6,10,11

Kreatinin ist möglicherweise keine genaue Methode zur Beurteilung der Nierenfunktion bei diesen Patienten.^6,10-12

Die Serum- oder Plasma-Cystatin-C-Messung ist ein automatisierter, weit verfügbarer Test, der keine besondere Verarbeitung oder Handhabung der Blutprobe erfordert.¹³

Cystatin C ist ein kleines Protein, das von allen kernhaltigen Zellen produziert wird und in Körperflüssigkeiten, einschließlich Serum, vorkommt. Es wird mit konstanter Rate gebildet und kann aufgrund seiner geringen Größe von den Glomeruli frei gefiltert werden. Cystatin C wird nicht ausgeschieden und wird vollständig von den Nierentubuli resorbiert und abgebaut.¹⁴ Es wurde konsistent festgestellt, dass Cystatin C im Vergleich zu Kreatinin eine höhere Korrelation mit Standardmaßen der GFR aufweist.¹⁵

Abemaciclib-assoziierte Nierenschädigungen: Eine retrospektive Analyse des Meldesystems für unerwünschte Arzneimittelwirkungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration

Es wurde eine retrospektive Analyse von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Abemaciclib (Daten aus dem 3. Quartal 2017 bis zum 2. Quartal 2024) unter Verwendung des Adverse Event Reporting System (FAERS) der Food and Drug Administration durchgeführt, die sich auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Nierenverletzungen konzentrierte.¹⁶

Diese Analyse ergab 10.757 Berichte im Zusammenhang mit Abemaciclib. Unter diesen wurden 8 nierenbezogene unerwünschte Wirkungen identifiziert, wie z. B. erhöhtes Kreatinin im Blut, Nierenerkrankungen, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhter Blutharnstoff und abnormale Nierenfunktionstests.¹⁶

Mit Nierenschädigungen assoziierte unerwünschte Wirkungen von Abemaciclib, geordnet nach Häufigkeit in der FAERS-Datenbank, sind in Tabelle 3 dargestellt.¹⁶

Tabelle 3. Nierenschädigungen im Zusammenhang mit klinischen Nebenwirkungen von Abemaciclib, geordnet nach Häufigkeit (n) auf der Ebene der bevorzugten Terminologie in der FAERS-Datenbank, berechnet durch Disproportionalitätsanalyse¹⁶

Abkürzung: FAERS = Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System.

Fallstudien von zwei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse

In den Fallstudien wird die Behandlung von zwei Patientinnen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer, MBC) und terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) erörtert, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Beide Patientinnen erhielten eine Standardhormontherapie plus 100 mg Abemaciclib zweimal täglich unter strenger Überwachung der Toxizität.¹⁷ 

Patientin 1. Die erste Patientin war eine 68-jährige Frau, die drei Jahre lang adjuvant Letrozol eingenommen hatte, bevor es zu einer Krankheitsprogression kam. Sie erhielt Fulvestrant und Abemaciclib und obwohl sie anfänglich (nach 10 Tagen) Durchfall 2. Grades hatte, konnte die Nebenwirkung durch Ernährungsumstellung und Loperamid behandelt werden. Die Patientin zeigte nach 12 Monaten ein teilweises Ansprechen auf die Behandlung und befand sich zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Fallberichts immer noch unter derselben Behandlung, ohne Anzeichen eines Fortschritts der Erkrankung.¹⁷

Patientin 2. Die zweite Patientin war eine 47-jährige Frau, die sich zuvor einer Operation unterzogen hatte und 5 Jahre lang adjuvant LHRH und Tamoxifen erhielt. Sie entwickelte eine Metastasen und wurde mit Letrozol und Abemaciclib behandelt. Die Patientin vertrug die Behandlung gut, wobei nach viermonatiger Behandlung nur Neutropenie und Anämie jeweils leichten ersten Grades auftraten, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war. Keine weiteren Sicherheitssignale, z. B. Thrombozytopenie, tiefe Venenthrombose oder interstitielle Lungenerkrankung wurden beobachtet. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung und nach neunmonatiger Behandlung war die Erkrankung stabil.¹⁷

Während der gesamten Behandlung wurden beide Patientinnen engmaschig auf Toxizität, Nierenfunktion und andere mögliche unerwünschte Wirkungen überwacht. Die Nierenfunktion, gemessen anhand der Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoffspiegel (BUN) (blood urea nitrogen levels), blieb während des Behandlungszeitraums relativ stabil.¹⁷

Messungen der Kreatinin-Clearance beider Patienten während der Behandlung mit Abemaciclib sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Kreatinin-Clearance während der gesamten Behandlungsdauer mit Abemaciclib¹⁷

Daten aus Tabelle 1: Nierenfunktion während der Behandlung mit Abemaciclib¹⁷

Die Fallstudien verdeutlichen die Bedeutung gemeinsamer Entscheidungsfindung, der Festlegung von Erwartungen und einer angemessenen Beratung bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und Nierenerkrankungen im Endstadium. In der medizinischen Literatur liegen nur begrenzte Daten zur Verwendung von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren bei dieser Patientengruppe vor. In diesen beiden Fällen zeigte Abemaciclib in Kombination mit einer antihormonellen Therapie gutes Ansprechen und Sicherheit. Leichter Durchfall und Asthenie waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse.¹⁷

Referenzen

1. Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR⁺/HER2⁻ metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754

4. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

5. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

6. Rugo HS, Huober J, Garcia-Saenz JA, et al. Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: safety analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3. Oncologist. 2021;26(1):e53-e65. http://dx.doi.org/10.1002/onco.13531

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8. Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994

9. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

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13. Shlipak MG, Mattes MD, Peralta CA. Update on cystatin C: incorporation into clinical practice. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):595-603. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.03.027

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17. Gebbia V. Abemaciclib in Patients with End-Stage Renal Disease and Advanced Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: A Report of 2 Cases. Case Rep Oncol. 2022;15(1):305-311. Published 2022 Mar 28. doi:10.1159/000523856 .