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Verzenios® Abemaciclib

Fach- und Gebrauchsinformationen finden Sie hier

Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.

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Sind Dosisanpassungen von Verzenios® (Abemaciclib) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich?

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. Obwohl keine Daten zu Patienten mit schweren Beeinträchtigungen oder zur Dialyse vorliegen, werden im Folgenden zwei Fallstudien diskutiert.

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Inhaltsübersicht

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich

Es liegen keine Daten zu schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten vor

Stoffwechsel und Ausscheidung

Wirkung auf Serumkreatinin

   Wirkung auf Serumkreatinin in Studien zu fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

   Wirkung auf Serumkreatinin bei Brustkrebs im Frühstadium

Alternative Tests auf Nierenfunktionsstörung

Fallstudien von zwei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen

Referenzen

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCL] ≥ 30–89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault [CG]) ist keine Dosisanpassung erforderlich.1

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Abemaciclib.1

Die pharmakokinetische Populationsanalyse bewertete 989 Personen, darunter

  • 383 Personen mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤ CrCL <90 ml/min) und
  • 127 Personen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤ CrCL <60 ml/min).1

Es liegen keine Daten zu schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten vor

Obwohl Abemaciclib nicht kontraindiziert ist, liegen uns keine Daten

  • bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance geschätzt nach Cockroft-Gault < 30 ml/min)
  • bei terminaler Niereninsuffizienz, oder
  • bei dialysepflichtigen Patienten vor.1

Es liegen zwei Fallstudien vor, die den Einsatz von Abemaciclib bei Dialysepatienten diskutieren Fallstudien von zwei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen 

Stoffwechsel und Ausscheidung

Studien deuten darauf hin, dass der hepatische Metabolismus der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib ist. Abemaciclib wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A in mehrere Metaboliten umgewandelt.1

Abemaciclib sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, wobei die Anzeichen einer Toxizität engmaschig überwacht werden sollten. Nachfolgend finden Sie Informationen über den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Abemaciclib. 
Bitte lesen Sie die Verzenios Fachinformation, insbesondere den Abschnitt: 

• 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verzenios Fachinformation

Wirkung auf Serumkreatinin

Wirkung auf Serumkreatinin in Studien zu fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Es wurde gezeigt, dass Abemaciclib das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der renalen tubulären Sekretionstransporter erhöht, ohne die glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen.1,2

In den Studien MONARCH 1, MONARCH 2 und MONARCH 3 war ein erhöhter Serumkreatininspiegel die am häufigsten gemeldete Laboranomalie, wobei 98 %, 97 % bzw. 96 % der Patienten ein Ereignis vom Grad 1 oder 2 aufwiesen.3-5

Bei gesunden Probanden kam es etwa 24 Stunden nach der Einnahme zu einem mittleren maximalen Kreatininanstieg von etwa 20 % bis 35 % gegenüber den Ausgangswerten, der dann etwa 336 Stunden (14 Tage) nach der Einnahme wieder auf den Ausgangswert zurückkehrte.1

Im Folgenden finden Sie Informationen zu Erhöhungen des Serumkreatinins, die nach Absetzen der Behandlung reversibel waren und nicht von Veränderungen der Marker der Nierenfunktion begleitet wurden, wie z. B. Blutharnstoffstickstoff (BUN), Cystatin C oder die berechnete glomeruläre Filtrationsrate basierend auf Cystatin C. Bitte lesen Sie die Verzenios Fachinformation, insbesondere den Abschnitt: 

• 4.8 Nebenwirkungen

Verzenios Fachinformation

Die Häufigkeit von Dosisreduktionen, -auslassungen und -abbrüchen aufgrund erhöhter Kreatininwerte betrug sowohl in der MONARCH-2- als auch in der MONARCH-3-Studie <2,5 % und trat nur in den Abemaciclib-Armen auf. Dosisreduktionen, Auslassungen und Abbrüche bei MONARCH 2 und MONARCH 3 aufgrund erhöhten Kreatinins zeigt die detaillierte Aufschlüsselung der Studien.6

Dosisreduktionen, Auslassungen und Abbrüche bei MONARCH 2 und MONARCH 3 aufgrund erhöhten Kreatinins6

 

MONARCH 2

MONARCH 3

Dosisreduktion aufgrund erhöhten Kreatinins

0,5%

2,4% 

Unterlassene Dosis aufgrund erhöhten Kreatinins

1,4%

1,6%

Behandlung wegen erhöhtem Kreatinin abgebrochen

0%

1,2%

Wirkung auf Serumkreatinin bei Brustkrebs im Frühstadium

Eine vorspezifizierte Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS IA2) wurde kürzlich mit den Daten der monarchE-Studie durchgeführt. Zum Datenstichtag (1. Juli 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für die Gesamtbevölkerung 42 Monate, und alle behandelten Patienten erhielten keine Behandlung mit Abemaciclib. Die Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut (unabhängig von der Attribution) in monarchE bei dieser Analyse wird dargestellt in Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut bei OS IA2 Analyse von monarchE.7

Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut bei OS IA2 Analyse von monarchE7

TEAEa, n (%)

Abemaciclib + ET
(N=2791)

ET Allein
(N=2800)

Grade
1-2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Grade
1-2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Kreatinin im Blut erhöht

308 (11.0)

3 (0.1)

0

0

28 (1.0)

0

0

0

Abkürzungen: ET = Endokrine Therapie; OS IA2 = Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (overall survival interim analysis); TEAE = behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (treatment-emergent adverse event).
Datenstichtag: Juli 1, 2022.

aAdverse event was assessed in the safety population which included all treated patients.

Bei monarchE war ein erhöhtes Serumkreatinin die häufigste Laboranomalie, die während der Behandlung mit Abemaciclib berichtet wurde, wobei 99 % der mit Abemaciclib behandelten Patienten ein Ereignis Grad 1 oder 2 aufwiesen.1

Eine weitere vorspezifizierte Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens wurde kürzlich mit den Daten der monarchE-Studie durchgeführt. Zum Datenstichtag am 3. Juli 2023 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 54 Monate. Bei der Langzeitbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt, und nach Abschluss der Behandlung wurden keine kumulativen oder anhaltenden Symptome beobachtet.8

In monarchE brachen 10 (0,4 %) Patienten die Behandlung mit Abemaciclib aufgrund eines erhöhten Kreatininspiegels im Blut ab.9

Alternative Tests auf Nierenfunktionsstörung

Andere Messungen der Nierenfunktion (z. B. Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder berechnete glomeruläre Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C) sollten als Alternative zu Serumkreatinin oder auf Kreatinin basierenden berechneten Schätzungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verwendet werden, wenn

  • Der Anstieg des Serumkreatinins ist nach dem ersten Zyklus progressiv
  • Hier liegen weitere Hinweise auf eine Nierenschädigung vor (z. B. Proteinurie etc.) oder
  • Ein Patient benötigt eine genaue GFR-Beurteilung (z. B. Begleitmedikation, die die Nierenfunktion beeinträchtigt).6,10,11

Kreatinin ist möglicherweise keine genaue Methode zur Beurteilung der Nierenfunktion bei diesen Patienten.6,10-12

Die Serum- oder Plasma-Cystatin-C-Messung ist ein automatisierter Test, der leicht verfügbar ist und keine besondere Verarbeitung oder Handhabung der Blutprobe erfordert.13

Cystatin C ist ein kleines Protein, das von allen kernhaltigen Zellen produziert wird und in Körperflüssigkeiten, einschließlich Serum, vorkommt. Es wird mit konstanter Geschwindigkeit gebildet und kann aufgrund seiner geringen Größe von den Glomeruli frei gefiltert werden. Cystatin C wird nicht ausgeschieden und vollständig von den Nierentubuli resorbiert und abgebaut.14 Es wurde durchweg festgestellt, dass Cystatin C im Vergleich zu Kreatinin eine höhere Korrelation mit Standardmaßen der GFR aufweist.15

Fallstudien von zwei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterziehen

In den Fallstudien wird die Behandlung von zwei Patientinnen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem metastasiertem Brustkrebs (MBC) (metastatic breast cancer ) und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (end-stage renal disease) erörtert, die sich einer Hämodialyse unterzogen. Beide Patienten erhielten eine Standardhormontherapie plus 100 mg Abemaciclib zweimal täglich unter strenger Überwachung der Toxizität.16 

Patientin 1. Die erste Patientin war eine 68-jährige Frau, die drei Jahre lang adjuvant Letrozol eingenommen hatte, bevor es zu einer Krankheitsprogression kam. Sie erhielt Fulvestrant und Abemaciclib, und obwohl sie anfänglich (nach 10 Tagen) Durchfall 2. Grades hatte, konnte die Nebenwirkung durch Ernährungsumstellung und Loperamid behandelt werden. Der Patient zeigte nach 12 Monaten ein teilweises Ansprechen auf die Behandlung und befand sich zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Fallberichts immer noch unter derselben Behandlung, ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.16

Patientin 2. Eine 47-jährige Frau, die sich zuvor einer Operation unterzogen hatte und 5 Jahre lang adjuvant LHRH und Tamoxifen erhielt. Sie entwickelte eine Metastasenerkrankung und wurde mit Letrozol und Abemaciclib behandelt. Der Patient vertrug die Behandlung gut, wobei nach 4-monatiger Behandlung nur leichte Neutropenie und Anämie Grad 1 auftraten, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war. Keine weiteren Sicherheitssignale, z.B. Thrombozytopenie, tiefe Venenthrombose oder interstitielle Lungenerkrankung wurden beobachtet. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung und nach 9-monatiger Behandlung wies der Patient eine stabile Erkrankung auf.16

Während der gesamten Behandlung wurden beide Patienten engmaschig auf Toxizität, Nierenfunktion und andere mögliche Nebenwirkungen überwacht. Die Nierenfunktion, gemessen anhand der Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoffspiegel (BUN) (blood urea nitrogen levels), blieb während des Behandlungszeitraums relativ stabil.16

Messungen der Kreatinin-Clearance beider Patienten während der Behandlung mit Abemaciclib sind in  Kreatinin-Clearance während der gesamten Behandlungsdauer mit Abemaciclib dargestellt.

Kreatinin-Clearance während der gesamten Behandlungsdauer mit Abemaciclib16

Daten aus Tabelle 1: Nierenfunktion während der Behandlung mit Abemaciclib16

Die Fallstudien verdeutlichen die Bedeutung gemeinsamer Entscheidungsfindung, der Festlegung von Erwartungen und einer angemessenen Beratung bei der Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und Nierenerkrankungen im Endstadium. In der medizinischen Literatur liegen nur begrenzte Daten zur Verwendung von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDKIs) bei dieser Patientengruppe vor. In diesen beiden Fällen zeigte Abemaciclib in Kombination mit einer antihormonellen Therapie ein gutes Ansprechen und Sicherheit. Leichter Durchfall und Asthenie waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse.16

Referenzen

1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

2Tolaney S, Lam AQ, Mukundan S, et al. Analysis of renal function in MONARCH 1: A phase 2 study of abemaciclib, a CDK4 & 6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2- breast cancer, after chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res. 2017;77(4 suppl):P6-15-01. American Association for Cancer Research abstract P6-15-01. http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/4_Supplement/P6-15-01

3Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR+/HER2− metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754

4Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

5Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

6Rugo HS, Huober J, Garcia-Saenz JA, et al. Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: safety analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3. Oncologist. 2021;26(1):e53-e65. http://dx.doi.org/10.1002/onco.13531

7Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5

8Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994

9Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

10Milburn J, Jones R, Levy JB. Renal effects of novel antiretroviral drugs. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(3):434-439. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw064

11Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J, et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med. 2013;369(10):932-943. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1214234

12Chappell JC, Turner PK, Pak YA, et al. Abemaciclib inhibits renal tubular secretion without changing glomerular filtration rate. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1187-1195. https://doi.org/10.1002/cpt.1296

13Shlipak MG, Mattes MD, Peralta CA. Update on cystatin C: incorporation into clinical practice. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):595-603. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.03.027

14Chew JSC, Saleem M, Florkowski CM, George PM. Cystatin C – a paradigm of evidence based laboratory medicine. Clin Biochem Rev. 2008;29(2):47-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2533150/

15Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med. 2012;367(1):20-29. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1114248

16Gebbia V. Abemaciclib in Patients with End-Stage Renal Disease and Advanced Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: A Report of 2 Cases. Case Rep Oncol. 2022;15(1):305-311. Published 2022 Mar 28. doi:10.1159/000523856 .

Datum der letzten Prüfung: 06. Februar 2024

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