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Trulicity® Dulaglutid
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Verursacht Trulicity® (Dulaglutid) ein medulläres Schilddrüsenkarzinom und eine C-Zell-Hyperplasie?
Dulaglutid verursacht bei Ratten Schilddrüsen-C-Zell-Tumore. Die Relevanz der Befunde für Menschen ist nicht bestimmt und das Risiko beim Menschen unbekannt. In klinischen Studien mit Dulaglutid wurde je ein Fall von MTC- und C-Zell-Hyperplasie berichtet.
Inhaltsverzeichnis
Präklinische Studien
Nagetierstudien
Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RAs) haben bei klinisch relevanten Expositionen bei Nagetieren Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie induziert.1
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe, die mit Dulaglutid durchgeführt wurden, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.2
In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten verursachte Dulaglutid nach einmal wöchentlicher Gabe von 4,5 mg Dulaglutid einen statistisch signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von C-Zell-Tumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert) bei einem ≥ 3-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen. Die menschliche Relevanz dieser Befunde ist derzeit nicht bekannt.2
Studien mit Affen
Im Verlauf von 12 Monaten zeigten Affen, die zweimal wöchentlich mit 8,15 mg/Kg Dulaglutid behandelt wurden, was fast der 200-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von Dulaglutid 4,5 mg einmal wöchentlich, basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) entsprach, keine proliferativen Veränderungen der Schilddrüsen-C-Zellen.3
Klinische Studien bei Erwachsenen
Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutid beim Menschen Schilddrüsen-C-Zell-Tumore, einschließlich MTC, verursacht, da die Relevanz von Dulaglutid-induzierten Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren bei Nagern nicht bestimmt wurde.2
Medulläres Schilddrüsenkarzinom
Ein Fall von MTC wurde bei einer erwachsenen Patientin berichtet, die 6 Monate lang Dulaglutid in einer Studie (AWARD-5) ausgesetzt war, die vor Beginn der Serum-Calcitonin-Überwachung stattfand.4,5
Ein hoher Serum-Calcitonin-Wert beim Abschlussbesuch des Patienten veranlasste eine Analyse einer konservierten Ausgangsprobe, die einen ähnlich hohen Ausgangswert bestätigte. Anschließend wurde festgestellt, dass der Patient positiv für eine REarranged during Transfection (RET) Proto-Onkogen-Mutation war, die bekanntermaßen mit MEN 2 oder familiärem MTC assoziiert ist. Mit diesen Daten stellte Eli Lilly and Company (Lilly) fest, dass dieser Patient bereits MTC hatte.4
C-Zell-Hyperplasie
In der REWIND-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen (CVOT) zu Dulaglutid, bei der die mediane Nachbeobachtungszeit 5,4 Jahre betrug, wurde ein Fall von C-Zell-Hyperplasie mit erhöhten Calcitoninspiegeln im Serum nach der Behandlung berichtet.2
Serumcalcitoninspiegel
In den Phase-2- und Phase-3-Zulassungsstudien bei Erwachsenen führte die Behandlung mit Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich nicht zu einem signifikanten Anstieg der mittleren Serumcalcitoninwerte im Vergleich zu Placebo.2
In REWIND gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Dulaglutid 1,5 mg und Placebo in Bezug auf die Veränderungen des Serum-Calcitonins gegenüber dem Ausgangswert.2
In AWARD-11, in dem Dulaglutid 1,5 mg mit Dulaglutid-Dosen von 3,0 mg und 4,5 mg verglichen wurde, gab es für keine der 3 Dulaglutid-Dosisgruppen signifikante mittlere Veränderungen des Serum-Calcitonins gegenüber dem Ausgangswert.2
Klinische Studie in der Pädiatrie
AWARD-PEDS war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersuchte, deren Typ-2-Diabetes trotz Diät und Bewegung unzureichend kontrolliert wurde , mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin.6
Während der Studie wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) im Zusammenhang mit bösartigen Erkrankungen oder Schilddrüsenneoplasien gemeldet.2
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der mittleren Veränderungen des Serumcalcitonins vom Ausgangswert bis Woche 26 oder Woche 52 beobachtet.2
Laufende Überwachung der Schilddrüsensicherheit
Allerdings ist die Datenbasis bei seltenen Krankheiten, wie viele Krebsarten mit langen Latenzzeiten, zu klein und die Dauer der Exposition zu kurz, um zur Schlussfolgerung zu gelangen, dass kein erhöhtes Risiko von Malignomen besteht. Eli Lilly and Company wird in laufenden Studien weiterhin sorgfältig auf das Auftreten von Malignomen achten und das Risiko anhand von Beobachtungen nach der Markteinführung weiterhin kritisch prüfen .2
MTC-Registrierung eines multipharmazeutischen Unternehmens
Lilly arbeitet derzeit mit mehreren anderen pharmazeutischen Unternehmen zusammen, um die MTC-Inzidenz im Zusammenhang mit der Verwendung von GLP-1 RA im Postmarketing-Umfeld in den Vereinigten Staaten zu überwachen. Die Studie trägt den Titel An Active Surveillance Program for Cases of Medullary Thyroid Carcinoma (MTC). Weitere Informationen finden Sie hier.7
Berichte über (spontane) unerwünschte Ereignisse nach der Markteinführung.
Daten zu spontanen unerwünschten Ereignissen (UE) nach der Markteinführung stellen nicht die Inzidenz eines UE in einer behandelten Population dar, aber sie stellen eine Melderate eines bestimmten UE an das Unternehmen dar. Die Spontanmeldung von UE kann sehr unterschiedlich sein und stellt keine angemessen kontrollierte klinische Information dar, auf der eine Beurteilung basieren könnte, ob ein bestimmtes Arzneimittel der Verursacher eines UE ist.2
Spontanmeldungen sind von eingeschränktem Nutzen aufgrund:
- Mangel an Kontrolle der Bevölkerung
- unter Berichterstattung oder Berichterstattungsverzerrung, und
- fehlende oder unvollständige Informationen zur Krankengeschichte des Patienten oder zu begleitenden Medikamenten.2
Die Lilly-Datenbank für spontane UE kann auch Berichte über UE für Produkte enthalten, die möglicherweise von Lilly und von anderen Herstellern erhältlich sind. Obwohl eine Überprüfung des Produktherstellers angestrebt wird, ist diese Überprüfung nicht immer erhältlich. Standardmäßig werden diese Fälle in die Datenbank aufgenommen.2
Bevorzugte Begriffe für Schilddrüsenmalignome
Basierend auf der geschätzten Exposition von 13.908.000 Patienten bis zum 18. September 2022 wurden die folgenden bevorzugten Begriffe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) in der Lilly-Datenbank für spontane unerwünschte Ereignisse für Dulaglutid sehr selten berichtet. Zu diesen bevorzugten Begriffen gehören
- medullärer Schilddrüsenkrebs (medullary thyroid cancer)
- papillärer Schilddrüsenkrebs (papillary thyroid cancer)
- Schilddrüsenkrebs (thyroid cancer)
- Schilddrüsenkrebs metastasiert (thyroid cancer metastatic)
- Schilddrüsen-Neoplasie (thyroid neoplasm), und
- Anaplastischer Schilddrüsenkrebs (anaplastic thyroid cancer)2
„Sehr selten gemeldet“ ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das gemäß den Informationen des Meldesystems mit einer geschätzten Rate von <0,01 % gemeldet wurde.2
Diabetes Care-Artikel zum Schilddrüsenkrebsrisiko bei GLP-1-RA-Behandlung
Am 10. November 2022 veröffentlichte Diabetes Care einen Bericht mit dem Titel „GLP-1-Rezeptor-Agonisten und das Risiko von Schilddrüsenkrebs“. Diese Veröffentlichung betraf die Ergebnisse einer Analyse der Verwendung von GLP-1 RA und Schilddrüsenkrebs bei Patienten, die in Frankreich wegen Typ-2-Diabetes behandelt wurden.9
Unter Verwendung einer relativ großen Stichprobe aus einer national repräsentativen Datenbank stellt diese Veröffentlichung ein quantitatives Maß für die Assoziation dar, die ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkrebs und MTC für GLP-1-RAs anzeigt. Die Autoren fanden heraus, dass GLP-1-RAs, insbesondere nach 1 bis 3 Behandlungsjahren, das Risiko für alle Arten von Schilddrüsenkrebs und MTC moderat erhöhten. Die Ergebnisse liefern keine schlüssigen Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen GLP-1-RA-Exposition und Schilddrüsenkrebs, einschließlich MTC, und sollten aufgrund wichtiger Einschränkungen, wie z. Kliniker und Patienten sollten weiterhin Nutzen und Schaden abwägen.9
Referenzen
1Byrd RA, Sorden SD, Ryan T, et al. Chronic toxicity and carcinogenicity studies of the long-acting GLP-1 receptor agonist dulaglutide in rodents. Endocrinology. 2015;156(7):2417-2428. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1722
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Vahle JL, Byrd RA, Blackbourne JL, et al. Effects of dulaglutide on thyroid C cells and serum calcitonin in male monkeys. Endocrinology. 2015;156(7):2409-2416. http://dx.doi.org/10.1210/en.2014-1717
4Sherman SI, Kloos RT, Tuttle RM, et al. No calcitonin change in a person taking dulaglutide diagnosed with pre-existing medullary thyroid cancer. Diabet Med. 2018;35(3):381-385. http://dx.doi.org/10.1111/dme.13437
5Skrivanek Z, Gaydos BL, Chien JY, et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes Metab. 2014;16(8):748-756. https://doi.org/10.1111/dom.12305
6Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, et al; AWARD-PEDS Investigators. Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2022;387(5):433-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204601
7An active surveillance program for cases of medullary thyroid carcinoma (MTC). Clinicaltrials.gov identifier: NCT01511393. Updated October 6, 2022. Accessed January 20, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01511393
8Dulaglutide and potential risks of pancreatic cancer and thyroid cancer: a non-interventional PASS. EU PAS register number: EUPAS32646. Updated September 19, 2022. Accessed February 9, 2023. https://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=45048
9Bezin J, Gouverneur A, Pénichon M, et al. GLP-1 receptor agonists and the risk of thyroid cancer. Diabetes Care. 2023;46(2):384-390. https://doi.org/10.2337/dc22-1148
Datum der letzten Prüfung: 13. Januar 2023