Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie wurde mit Tirzepatid bei männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt. Die Ratten erhielten Dosen von 0,15, 0,50 und 1,5 mg/kg Tirzepatid (0,12-, 0,36- und 1,02-faches der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) basierend auf der AUC) zweimal pro Woche als subkutane Injektion. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen im Vergleich zu den Kontrollen eine Zunahme von C-Zell-Tumoren (Adenome und Karzinome) der Schilddrüse.1

In einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid in Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg, verabreicht als subkutane Injektion zweimal wöchentlich, in keiner Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Hyperplasie oder -Neoplasie.1

Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.1

Laut Fachinformation sind erhöhte Calcitoninwerte eine bekannte Nebenwirkung von Tirzepatid.1 

Die Häufigkeit war in Studien zum Gewichtsmanagement und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) häufig (≥ 1/100, < 1/10) und in Studien zu Typ-2-Diabetes und zu obstruktiver Schlafapnoe (OSA) gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100).1

In den SURPASS‑klinischen Studien mit Teilnehmern, die wegen Typ‑2‑Diabetes mit Tirzepatid behandelt wurden, 

• wurden keine Fälle von MTC oder C‑Zell‑Hyperplasie berichtet und
• es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der mittleren Calcitonin‑Spiegel beobachtet.2-6,19-22
  

Die Datenbasis ist bei seltenen Krankheiten, beispielsweise vielen Krebsarten mit langen Latenzzeiten, zu klein und die Dauer der Exposition zu kurz, um zur Schlussfolgerung zu gelangen, dass kein erhöhtes Risiko von Malignomen besteht. Eli Lilly and Company wird in laufenden Studien weiterhin sorgfältig auf das Auftreten von Malignomen achten und das Risiko anhand von Beobachtungen nach der Markteinführung weiterhin kritisch prüfen.22

SURPASS‑CVOT war eine ereignisgetriebene, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, Parallelgruppenstudie der Phase 3 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid bis zu 15 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg einmal wöchentlich hinsichtlich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE‑3; zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) zusätzlich zur Standardtherapie bei Teilnehmern mit Typ‑2‑Diabetes und gesicherter atherosklerotischer Herz‑Kreislauf‑Erkrankung (ASCVD).7

SURPASS‑CVOT ist die bislang größte und längste Studie zu Tirzepatid mit mehr als 13.000 Teilnehmern und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren.7

In dieser Studie wurde MTC diagnostiziert bei

• 2 von 6.647 Teilnehmenden im Tirzepatid‑Arm und
• bei keinem der 6.647 Teilnehmenden im Dulaglutid‑Arm.23

Einer der 2 Tumore im Tirzepatid‑Arm war positiv für eine RET‑Mutation im Tumorgewebe.23

Andere Schilddrüsenkarzinome wurden nachgewiesen bei

• 9 von 6.647 (0,1 %) Teilnehmern im Tirzepatid‑Arm (expositionsadjustierte Inzidenzrate [EAIR] = 42,9 pro 100.000 Patientenjahre) und 
• bei 2 von 6.647 (<0,1 %) Teilnehmern im Dulaglutid‑Arm (EAIR = 7,7 pro 100.000 Patientenjahre).22,23

Die Inzidenz von Schilddrüsenkarzinomen im Dulaglutid‑Arm von SURPASS‑CVOT war niedriger als auf Basis einer früheren Dulaglutid‑Studie (REWIND) erwartet. In der REWIND‑Studie wurde Schilddrüsenkrebs 

• bei 10 (0,2 %) Teilnehmern im Dulaglutid‑Arm (IR = 38,8 pro 100.000 Patientenjahre) und 
• bei 2 (0,04 %) Teilnehmern im Placebo‑Arm (IR = 7,7 pro 100.000 Patientenjahre) berichtet.22,24

Die in SURPASS‑CVOT berichteten Inzidenzraten lagen außerdem unter denjenigen, die in der jüngeren Literatur für GLP‑1‑Rezeptoragonisten beschrieben wurden. Eine beobachtende, aktiv kontrollierte Kohortenanalyse von Anwendern von GLP‑1‑Rezeptoragonisten berichtete über eine Inzidenz von Schilddrüsentumoren im Bereich von 88 bis 103 pro 100.000 Patientenjahren, und eine systematische Übersichtsarbeit mit Meta‑Analyse randomisierter kontrollierter Studien schätzte eine Inzidenz von 50 pro 100.000 Patientenjahren (95‑%‑Konfidenzintervall 0,3–0,8).25,26

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In Tirzepatid‑Studien bei Teilnehmern mit Übergewicht oder Adipositas (SURMOUNT) oder obstruktiver Schlafapnoe (SURMOUNT‑OSA)

• wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der mittleren Calcitonin‑Spiegel beobachtet und
• es wurden keine Fälle von Schilddrüsenmalignomen, einschließlich MTC oder C‑Zell‑Hyperplasie, berichtet.8-12,22

Bei seltenen Erkrankungen, wie vielen Krebserkrankungen mit langen Latenzzeiten, ist die Datenbasis zu klein und die Expositionsdauer zu kurz, um abschließend festzustellen, dass kein erhöhtes Risiko für Malignome besteht. Eli Lilly and Company wird in laufenden Studien weiterhin sorgfältig auf das Auftreten von Malignomen achten und das Risiko weiterhin anhand von Daten nach der Markteinführung und der Exposition bewerten.22

Der bevorzugte Begriff medullärer Schilddrüsenkrebs wurde in der Globalen Datenbank zur Patientensicherheit (GPS) selten berichtet.22

„Sehr selten“ ist definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das gemäß GPS‑Datenbank mit einer geschätzten Melderate von unter 0,01 % berichtet wurde.22

Diese Daten stellen nicht die Häufigkeit des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses in der behandelten Population dar, sondern lediglich die Häufigkeit der Meldung eines bestimmten unerwünschten Ereignisses an das Unternehmen.22

Spontane Meldungen unerwünschter Ereignisse können stark variieren und stellen keine kontrollierten klinischen Informationen dar, auf deren Grundlage beurteilt werden kann, ob ein bestimmtes Arzneimittel ein Ereignis verursacht hat.22

Die Nutzung spontaner Meldungen ist zudem durch Meldeverzerrungen eingeschränkt, einschließlich:

• unvollständiger Patienteninformationen, z. B. unbekannter medizinischer Vorgeschichte,
• unbekannter Begleitmedikationen und Begleiterkrankungen sowie
• Untererfassung.22

Die GPS‑Datenbank kann außerdem Meldungen von unerwünschten Ereignissen zu Arzneimitteln enthalten, die sowohl von Eli Lilly and Company als auch von anderen Herstellern stammen. Obwohl versucht wird, den Produkthersteller zu verifizieren, ist dies nicht immer möglich. In diesen Fällen werden die Meldungen standardmäßig in die GPS‑Datenbank aufgenommen.22

Aufgrund der dynamischen Natur der GPS‑Datenbank gelten diese Informationen für Daten, die bis zum 13. Mai 2025 eingegangen sind.22

Die Real‑World‑Evidenz zur Bewertung des Risikos von Schilddrüsenkrebs unter Tirzepatid ist begrenzt. Mehrere Real‑World‑Studien haben jedoch untersucht, ob die Anwendung von GLP‑1‑Rezeptoragonisten mit einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenkrebs assoziiert ist. Die Ergebnisse sind uneinheitlich.26-33

Einige Studien auf Basis landesweiter Krankenversicherungsdaten zeigten ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkrebs unter der Anwendung von GLP‑1‑Rezeptoragonisten.27-29

Diese Analysen schlossen jedoch keine Personen ein, die wegen Diabetes oder Adipositas mit Tirzepatid behandelt wurden. Darüber hinaus beobachtete eine Studie von Abi Zeid Daou et al. auf Grundlage von Daten aus dem FDA‑Meldesystem für unerwünschte Ereignisse eine höhere Inzidenz von Schilddrüsenkrebs bei Tirzepatid‑Anwendern. Dabei handelte es sich jedoch um eine korrelative Analyse ohne Adjustierung für wesentliche Störfaktoren wie Schweregrad von Diabetes oder Adipositas, familiäre Krebsanamnese oder andere Ausgangsmerkmale und sie kann durch Messverzerrungen und umgekehrte Kausalität beeinflusst sein (z. B. häufigeres Krebsscreening bei Anwendern von GLP‑1‑Rezeptoragonisten).33

Andere Real‑World‑Studien unter Verwendung von Krebsregistern, Daten aus elektronischen Gesundheitsakten und administrativen Abrechnungsdaten zeigten keinen wesentlichen Anstieg des Schilddrüsenkrebsrisikos unter der Anwendung von GLP‑1‑Rezeptoragonisten. Auch diese Studien schlossen keine Teilnehmer ein, die Tirzepatid erhielten.26,30-32

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