Was ist der Wirkmechanismus von Mounjaro® (Tirzepatid) zur Gewichtsreduktion?

Wirkmechanismus zur Gewichtsabnahme

In einer Phase-1-Studie bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) war die Behandlung mit 15 mg Tirzepatid im Vergleich zu Placebo und 1 mg Semaglutid nach 28 Wochen mit einer signifikanten Verringerung des Körpergewichts verbunden. Dies war weitgehend zurückzuführen auf 

• eine Verringerung der Fettmasse und
• einem verminderten Appetit und Energieaufnahme.¹

Während der Studie wurde

• die Körperzusammensetzung mittels Ganzkörper-Densitometrie ermittelt, um den Anteil der Fettmasse abzuschätzen,
• der Appetit mit Hilfe einer visuellen Analogskala für Fasten bewertet, die Hunger, Sättigung, Sättigungsgefühl und voraussichtliche Nahrungsaufnahme umfasst und
• die Energieaufnahme anhand eines Mittagessens in Form eines Buffets erfasst, wobei die verzehrten Makronährstoffe in Gramm quantifiziert wurden.^1,2

In einer weiteren Phase1Studie bei Erwachsenen mit Adipositas ohne Typ2Diabetes führte die Behandlung mit 15 mg Tirzepatid im Vergleich zu Placebo nach 18 Wochen zu einem signifikanten Körpergewichtsverlust.³

In dieser Studie hatte die Behandlung mit 15 mg Tirzepatid keinen Einfluss auf die metabolische Adaptation, zeigte jedoch im Vergleich zu Placebo eine signifikante Steigerung der täglichen Fettoxidation.³

Darüber hinaus führte 15 mg Tirzepatid im Vergleich zu Placebo vom Ausgangswert bis Woche 18 zu

• einer verringerten Nahrungsaufnahme während eines Mittag und Abendessens ohne Begrenzung der Nahrungsaufnahme,
• einem verminderten Appetit und
• weniger Heißhunger.⁴
• Im Vergleich zu Placebo mit Kalorienrestriktion zur Gewichtsabnahme schwächte Tirzepatid die Reduktion
• der Stoffwechselrate im Schlaf oder
• eines 24‑stündigen sitzenden Energieverbrauchs nicht ab.³

Die durch Tirzepatid induzierte Reduktion des Körpergewichts wurde NICHT beeinflusst durch

• berichtete gastrointestinale unerwünschte Ereignisse oder⁵
• eine vorübergehende Verzögerung der Magenentleerung.⁶

Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse sowie die Verzögerung der Magenentleerung stellen wahrscheinlich keine Wirkmechanismen für die Gewichtsreduktion unter Tirzepatid dar. Eine Mediationsanalyse deutet darauf hin, dass der Beitrag gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse zur Gewichtsreduktion unter Tirzepatid durchgehend minimal war. Zwar verzögert Tirzepatid die Magenentleerung, dieser Effekt ist jedoch vorübergehend und unterliegt bei wiederholter Gabe einer Tachyphylaxie. Daher ist eine Verzögerung der Magenentleerung kein wahrscheinlicher Mechanismus der anhaltenden Gewichtsreduktion unter Tirzepatid.^5,6

Bedeutung von GIP und GLP1 für die Gewichtsreduktion

GIP und GLP1 sind physiologische Regulatoren der Nahrungsaufnahme und des Appetits und wurden in präklinischen Studien in Hirnarealen nachgewiesen, die eine zentrale Rolle bei der Appetitregulation spielen.^7-9

Präklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass GIP zur Regulation des Lipidstoffwechsels im Fettgewebe beiträgt.^7-13

Referenzen

1. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2023;46(5):998-1004. https://doi.org/10.2337/dc22-1710
2. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with T2D. Abstract presented at: American Diabetes Association; June 3-7, 2022; New Orleans, United States.
3. Ravussin E, Sanchez-Delgado G, Martin CK, et al. The effect of tirzepatide during weight loss on metabolic adaptation, fat oxidation and food intake in people with obesity. Abstract presented at: 83rd Scientific Session of the American Diabetes Association; June 23-26, 2023; San Diego, CA, USA.
4. Martin CK, Ravussin E, Sanchez-Delgado G, et al. The effect of tirzepatide during weight loss on food intake, appetite, food preference and food craving in people with obesity. Abstract presented at: 83rd Scientific Session of the American Diabetes Association; June 23-26, 2023; San Diego, CA, USA
5. Rubino DM, Pedersen SD, Connery L, et al. Tolerability and weight reduction of tirzepatide in adults with obesity or overweight. Poster presented at: Obesity Week; October 14-17; Dallas, TX.
6. Urva S, Coskun T, Loghin C, et al. The novel dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist tirzepatide transiently delays gastric emptying similarly to selective long-acting GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020;22(10):1886-1891. https://doi.org/10.1111/dom.14110
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9. Adriaenssens AE, Biggs EK, Darwish T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor-expressing cells in the hypothalamus regulate food intake. Cell Metab. 2019;30(5):987-996.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.07.013
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11. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. www.doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009
12. Geisler CE, Antonellis MP, Trumbauer WM, et al. Tirzepatide suppresses palatable food intake by selectively reducing preference for fat in rodents. Diabetes Obes Metab. 2023;25(1):56-67. https://doi.org/10.1111/dom.14843
13. Costa A, Ai M, Nunn N, et al. Anorectic and aversive effects of GLP-1 receptor agonism are mediated by brainstem cholecystokinin neurons, and modulated by GIP receptor activation. Mol Metab. 2022;55:101407. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101407