Was ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Jaypirca® (Pirtobrutinib) bei Patienten mit Richter-Transformation?

Anwendung von Pirtobrutinib bei Patienten mit Richter-Transformation in der klinischen Studie BRUIN

BRUIN ist eine globale, multizentrische Studie der Phase I/II zur Bewertung von Pirtobrutinib (LOXO-305) bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL, chronic lymphocytic leukemia), kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL, small lymphocytic lymphoma) oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), bei denen die Standardtherapie versagt hat oder nicht vertragen wurde (NCT03740529).^1,2 Abbildung 1 enthält zusätzliche Einzelheiten zum Design der Studie BRUIN.

Zum Datenstichtag am 5. Mai 2023 waren 82 Patienten mit Richter-Transformation (RT) in die Studie aufgenommen worden; 74 dieser Patienten hatten zuvor eine RT-gerichtete Behandlung erhalten. Patienten waren für eine Aufnahme in die RT-Untergruppe geeignet, wenn sie 

• mindestens 18 Jahre alt waren,
• einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Score von 0-2 hatten, 
• eine aktive, histologisch nachgewiesene RT hatten,
• zuvor wegen RT behandelt worden waren oder eine RT-Erstlinientherapie erhalten hatten.³

Die Anzahl der vorherigen Therapielinien war nicht begrenzt, und eine vorherige Therapie mit kovalenten Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK, Bruton's tyrosine kinase) war zulässig.³

Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 1 fasst die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RT in der BRUIN-Studie zusammen, wie sie vom Prüfarzt anhand der Lugano-Kriterien beurteilt wurden. Die mediane Zeit in Behandlung aller RT Patienten (N = 82) betrug 3,6 Monate (Spanne, 0,2 - 26,7). ³

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RT in der Studie BRUIN der Phase I/II^3,4

Abkürzungen: alloSCT = allogene Stammzelltransplantation (allogenic stem cell transplantation); CAR-T = chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle (chimeric antigen receptor T-cell); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); DOR = Dauer des Ansprechens (duration of response); NE = nicht schätzbar (not estimable); ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); OS = Gesamtüberleben (overall survival); PD = fortschreitende Krankheit (progressive disease); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); PR = partielles Ansprechen (partial response); RT = Richter-Transformation; SD = stabile Krankheit (stable disease).

^a Das Ansprechen wurde anhand der Lugano-Kriterien bewertet.

^b Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (Spanne: 0,9-9,2) in der RT Patientengruppe. 

^c Die Gesamtansprechrate war die Anzahl der Patienten mit einem besten Ansprechen von CR und PR, geteilt durch die Gesamtzahl der Patienten; 10 Patienten mit einem nicht auswertbaren besten Ansprechen wurden in den Nenner eingeschlossen.

^d Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,8 Monate bei 82 Patienten, bei denen das Ansprechen auswertbar war.

^e Acht Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurden zum Zeitpunkt der letzten adäquaten Krankheitsbeurteilung zensiert, bevor sie eine kurative Stammzelltherapie einführten.

^f Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,3 Monate bei 82 Patienten, bei denen das Ansprechen auswertbar war.

^g Neunzehn Patienten, darunter 14 Patienten, die auf die Behandlung mit Pirtobrutinib ansprachen, erhielten eine anschließende alloSCT- oder CAR-T-Therapie.

^h Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,7 Monate bei 41 Patienten, bei denen das Ansprechen auswertbar war.

Von den Patienten, die eine Tumorbeurteilung nach Studienbeginn erhielten (n = 66), erreichten 91 % eine Verringerung der Produktsumme der Tumordurchmesser gegenüber dem Ausgangswert.³

Tabelle 2 fasst die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit einer Post-Baseline-Beurteilung zusammen, die entweder auf Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Computertomographie (CT) basiert. 

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit Post-Baseline-Ansprechen basierend auf PET oder CT Scans.³

Abkürzungen: CR = vollständiges Ansprechen (complete response); CT = Computertomographie; ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PD = fortschreitende Krankheit (progressive disease); PET: Positronen-Emissions-Tomographie; PR = partielles Ansprechen (partial response); RT = Richter-Transformation; SD = stabile Krankheit (stable disease).

19 Patienten, darunter 14 Patienten, die auf die Behandlung mit Pirtobrutinib ansprachen, setzten eine anschließende Stammzell- oder chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) ein. Unter diesen 19 Patienten befanden sich

• 8 Patienten, die sich für eine anschließende Stammzelltransplantation entschieden hatten,
• 10 Patienten, die nach Fortschreiten der Erkrankung unter Pirtobrutinib eine CAR-T-Therapie erhielten, und
• 1 Patient, der sich für eine CAR-T-Therapie entschied, nachdem er Pirtobrutinib aufgrund eines während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisses (TEAE) abgesetzt hatte.³

Wirksamkeitsergebnisse in spezifischer Patientengruppe: Klonalität

In der aktuellen Analyse gab es 21 Patienten mit übereinstimmenden CLL- und RT-Proben für Klonalitätsstudien. Von diesen Patientenproben waren 18 (86 %) RT-Proben klonal mit der zugrunde liegenden CLL verwandt, und die objektive Gesamtansprechrate für diese Patienten betrug 61 % (95 % CI, 35,7-82,7), wobei 3 (17 %) ein vollständiges Ansprechen und 8 (44 %) ein partielles Ansprechen (PR) erreichten. Von den 3 (14 %) RT-Proben, die klonal nicht miteinander verbunden waren, erreichten 2 PR und 1 Patient hatte ein Fortschreiten der Krankheit.³

Sicherheitsergebnisse

Tabelle 3 fasst die TEAEs zusammen, die bei Patienten mit RT (N=82) in der BRUIN-Studie berichtet wurden. 77 Patienten (94 %) berichteten über ein TEAE (jeden Grades), wobei 49 Patienten (60 %) ein TEAE Grad ≥3 aufwiesen. Unter den Patienten, die ein TEAE berichteten

• brachen 5 Patienten die Behandlung mit Pirtobrutinib ab,
• erlitten 2 Patienten eine tödliches TEAE aufgrund einer COVID-19-Lungenentzündung und eines septischen Schocks (beide wurden nicht als behandlungsbedingt eingestuft)
• hatten 6 Patienten eine Neutropenie, die zu Dosisunterbrechungen und für 2 der 6 Patienten zu einer anschließenden Dosisreduktion führte, und
• erhielten 17 Patienten eine gleichzeitige oder prophylaktische Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bei Neutropenie.³

Tabelle 3. Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (TEAEs) von Patienten mit Richter Transformation in der BRUIN Studie der Phase 1/2³

Abkürzungen: BTK = Burton's Tyrosin Kinase; RT = Richter Transformation; TEAE = während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

^a Unerwünschtes Ereignis, das bei > 15 % der RT Patienten auftrat.

^b Zusammenfassung von Neutropenie  und verringerter Anzahl an Neutrophilen.

^c Unerwünschte Ereignisse von Interesse sind solche, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren in Verbindung gebracht wurden, unabhängig von der Rate des Auftretens.

^d Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, einschließlich Infektion und COVID-19. Es wurden zwei TEAE-Infektionen Grad 5 wegen einer COVID-19-bedingten Lungenentzündung (n = 1) und eines septischen Schocks (n = 1) berichtet, die beide als nicht mit der Behandlung mit Pirtobrutinib in Zusammenhang stehend angesehen wurden.

^e Zusammenfassung von Prellung und Petechien.

^f Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, einschließlich Hämatom oder Hämorrhagie.

^g Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, einschließlich Hautausschlag.

Tabelle 4 fasst die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs, treatment-related adverse events) zusammen, die bei den Patienten mit RT in der BRUIN-Studie berichtet wurden. Eine Dosisreduktion wurde bei 3 Patienten (4 %) aufgrund von TRAE vorgenommen. Es gab keine Todesfälle oder Behandlungsabbrüche aufgrund von TRAEs.³

Tabelle 4. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Patienten mit Richter Transformation in der BRUIN Studie der Phase 1/2³

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); BTK = Burton's Tyrosin Kinase; RT = Richter Transformation.

^a Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 10 % der Patienten auftraten, oder ein Ereignis Grad ≥ 3, das bei ≥ 1 Patienten auftrat.

^b Zusammenfassung von Neutropenie  und verringerter Anzahl an Neutrophilen.

^c Unerwünschte Ereignisse von Interesse sind solche, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren in Verbindung gebracht wurden, unabhängig von der Rate des Auftretens.

^d Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, die auf eine Infektion hinweisen, einschließlich COVID-19. 

^e Zusammenfassung von Prellung und Petechien.

^f Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, einschließlich Hämatom oder Hämorrhagie.

^g Zusammenfassung aller bevorzugten Begriffe, einschließlich Hautausschlag.

Merkmale der Patienten bei Baseline

Tabelle 5 fasst die Baseline-Charakteristika der Patienten mit der Diagnose RT (N = 82) in der BRUIN-Studie zusammen, und Tabelle 6 fasst die Vortherapien zusammen, die diese Patienten erhalten haben.

Tabelle 5. Merkmale der Patienten mit RT bei Baseline in der Studie BRUIN der Phase I/II^3,4

Abkürzungen: CLL = chronische lymphozytische Leukämie (chronic lymphocytic leukemia); ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IQR = Interquartilbereich (interquartile range); LDH = Laktatdehydrogenase; PS = Performance-Status; RT = Richter-Transformation.

^a Sofern nicht anders angegeben, werden die Daten als n (%) aufgeführt.

Tabelle 6. Vortherapien bei Patienten mit Richtertransformation in der Phase-1/2-Studie BRUIN³

Abkürzungen: BCL2 = B-Zell-Lymphom-2 (B-cell lymphoma-2); BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CAR-T = chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle (chimeric antigen receptor T cell); PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase.

^a Daten als n (%) angegeben.

^b Zu den Immunmodulatoren gehören Lenalidomid und Pomalidomid.

Die Daten zur 17p-Deletion (del(17p)) und zum TP53-Mutationsstatus wurden, sofern verfügbar, für jeden Patienten in der BRUIN-Studie erhoben. Von den Patienten, für die entsprechenden Daten zum Mutationsstatus zur Verfügung standen, hatten

• 13 Patienten (34 %) mindestens eine TP53-Mutation (von 38 Patienten),
• 14 Patienten (38%) eine 17p-Deletion (von 37 Patienten) und
• 22 Patienten (61%) eine 17p-Deletion oder TP53-Mutationen (von den 36 Patienten, für die Daten für beide Aberrationen verfügbar waren).³

Klinische Studie BRUIN der Phase I/II

Die primären Endpunkte des Phase-I-Teils der Studie BRUIN sind die maximal tolerierte Dosis und die empfohlene Phase-II-Dosis. Der primäre Endpunkt des Phase-II-Teils der Studie ist die Gesamtansprechrate gemäß einem unabhängigen Prüfungsausschuss. Wichtige sekundäre Endpunkte des Phase-II-Teils der Studie sind: 

• Ansprechdauer
• Gesamtüberleben
• Progressionsfreies Überleben
• Sicherheit und Verträglichkeit
• Pharmakokinetik^1,2

In Abbildung 1 wird das Design der Studie BRUIN beschrieben.

Abbildung 1. Schema der Studie BRUIN der Phase I/II¹

Beschreibung der Abbildung 1: In die Dosiseskalationsstudie der Phase II wurden Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie, kleinem lymphozytischem Lymphom oder Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom aufgenommen, die zuvor mindestens 2 Standardbehandlungsschemata in Kombination oder nacheinander bzw. 1 vorheriges Behandlungsschema mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor-haltigen Arzneimittel erhalten hatten, nachdem ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor als Erstlinientherapie zugelassen wurde. Nachdem eine maximal tolerierte Dosis und/oder empfohlene Phase-II-Dosis bestimmt worden war, wurden die Patienten in 1 von 7 Phase-II-Dosisexpansionskohorten aufgenommen, je nach Tumorhistologie und Vorbehandlung in der Anamnese oder Phase Ib. Diese 7 Kohorten umfassten: Kohorte 1: Patienten mit nicht-blastoidem Mantelzell-Lymphom, die zuvor einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten hatten; Kohorte 2: Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie oder kleinem lymphozytischem Lymphom, die mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten hatten, einschließlich Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor; Kohorte 3: Behandlungsnaive Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie oder kleinem lymphozytischem Lymphom; Kohorte 4: Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie oder kleinem lymphozytischem Lymphom, die eine vorherige Therapie erhalten hatten, jedoch keinen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor; Kohorte 5: Patienten mit Morbus Waldenström, die eine vorherige Therapie erhalten hatten, einschließlich Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor; Kohorte 6: Patienten mit Marginalzonenlymphom, die eine vorherige Therapie erhalten hatten, einschließlich Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor; und Kohorte 7: Patienten, die in keine der anderen 6 Gruppen eingeordnet werden konnten. 

Abkürzungen: BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CLL = chronische lymphozytische Leukämie (chronic lymphocytic leukemia); MCL = Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma); MTD = maximal tolerierte Dosis; MZL = Marginalzonenlymphom; NHL = Non-Hodgkin-Lymphom; RP2D = empfohlene Phase-II-Dosis (recommended phase 2 dose); SLL = kleines lymphozytisches Lymphom (small lymphocytic lymphoma); SOC = Behandlungsstandard (standard of care); WM = Morbus Waldenström (Waldenström macroglobulinemia).

Hinweis: Dieses Schema konzentriert sich auf den Monotherapie-Teil der Studie BRUIN. Nach Abschluss der Phase I wurde ein Phase-Ib-Teil der Studie begonnen, um die Anwendung von Pirtobrutinib in Kombination mit Venetoclax ± Rituximab zu beurteilen.

Referenzen

1. A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated March 26, 2024. Accessed May 15, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
2. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
3. Wierda WG, Shah NN, Cheah CY, et al. Pirtobrutinib, a highly selective, non-covalent (reversible) BTK inhibitor in patients with B-cell malignancies: analysis of the Richter transformation subgroup from the multicentre, open-label, phase 1/2 BRUIN study [published online ahead of print, 2024 Jul 8]. Lancet Haematology 2024; https://doi.org/10.1016/S2352-3026(24)00172-8.
4. Wierda WG, Shah NS, Cheah CY, et al. Pirtobrutinib in Richter transformation: Updated efficacy and safety results with 18-month median survival follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Poster presented at: 65th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 9-12, 2023; San Diego, California. Accessed December 9, 2023.

Eine zusammenfassende Infographik der Daten, die auf der American Society of Hematology (ASH) 2023 vorgestellt wurden, finden Sie unten.

Abbildung 2. INFOGRAPHIK: Pirtobrutinib in der Richter-Transformation: Aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse mit 18-monatigem medianem Überleben aus der Phase-1/2-Studie BRUIN