Was sind die Ergebnisse der LIBRETTO-531-Studie mit Retsevmo® (Selpercatinib) bei RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs?

Inhalt

• Wirksamkeit von LIBRETTO-531 bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs
• Sicherheit von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetinib bei MTC in LIBRETTO-531
• Überblick über die LIBRETTO-531 Studie mit Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib bei medullärem Schilddrüsenkrebs
• Patientenmerkmale und demografische Ausgangswerte in LIBRETTO-531

• Eignungskriterien in LIBRETTO-531
• LIBRETTO-531 Baseline-Demografie
• Ausschlusskriterien in LIBRETTO-531
• Referenzen

Wirksamkeit von LIBRETTO-531 bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs

Zum Zeitpunkt März 2023, nach einer weiteren Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten, zeigt Selpercatinib weiterhin Vorteile gegenüber Multikinase-Inhibitoren. Die Vorteile nehmen bei allen primären und sekundären Endpunkten zu.

Bei einer durchschnittlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten begünstigt Selpercatinib das Gesamtüberleben (OS) gegenüber der Kontrollgruppe, mit insgesamt 26 gemeldeten Ereignissen (HR 0,28; 95% CI: 0,12 bis 0,61; p < 0,001).

• Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 95,2 % für Selpercatinib gegenüber 85,4 % für die Kontrollgruppe (p < 0,05).
• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde für Selpercatinib nicht erreicht. Für die Kontrollgruppe betrug das mediane PFS 13,9 Monate (HR: 0,20; p ≤ 0,0001).
• Die mediane Zeit bis zur ersten Folgetherapie (TFFS) wurde bei Selpercatinib nicht erreicht. Für die Kontrollgruppe betrug die mediane TFFS 13,8 Monate (HR 0,17; p ≤ 0,0001).
• Die Gesamtansprechrate (ORR) stieg auf 82 % für Selpercatinib gegenüber 44 % für die Kontrollgruppe.
• Die mediane Ansprechdauer (DOR) für Selpercatinib wurde nicht erreicht, betrug aber 16,5 Monate für die Kontrollgruppe (p ≤ 0,0001).¹

Tabelle 1 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) zusammen.

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs¹

Abkürzungen: Cab = Cabozantinib; CI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; NR = nicht erreicht; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PRT = patientenberichtete Verträglichkeit; PFS = progressionsfreies Überleben; TFFS = Überleben ohne Behandlungsfehler; Van = Vandetanib.

^a Das Überleben ohne Behandlungsversagen ist die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Abbruch aufgrund eines damit verbundenen unerwünschten Ereignisses oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt (oder anderweitig zensiert).

^b PRT ist der Anteil der Behandlungszeit mit hoher Nebenwirkungsbelastung (definiert durch FACT GP5 Scores 3-4).

Sicherheit von Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetinib bei MTC in LIBRETTO-531

Abbildung 1 fasst die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AE, adverse events) zusammen, die bei ≥ 15 % der LIBRETTO-531-Sicherheitspopulation auftraten. Die mediane Therapiedauer für den Selpercatinib-Arm betrug 108 Wochen, während sie im Kontrollarm 40,1 Wochen für Patienten unter Cabozantinib und 81,9 Wochen für Patienten unter Vandetanib betrug.¹ 

Abbildung 1. Unerwünschte Ereignisse bei ≥ 15 % der Patienten in LIBRETTO-531¹

Abbildung 1 Beschreibung: Die unerwünschten Ereignisse stimmten mit denen überein, die zuvor für Selpercatinib und die Kontrollpräparate berichtet wurden; Erektile Dysfunktion trat jedoch bei 16 % der Männer unter Selpercatinib als neue unerwünschte Arzneimittelwirkung auf. Von den Patienten, die auf Selpercatinib umgestiegen waren, berichteten 12,5 % von einer erektilen Dysfunktion.

Im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm berichteten die mit Selpercatinib behandelten Patienten über

• weniger AEs, die zu Dosisreduktionen führten (46,1 % vs. 83 %) und
• weniger Abbrüche der Therapie aufgrund eines AE (5,7 % vs. 30,9 %).¹

Dosisunterbrechungen aufgrund eines AE traten bei

• 60,6 % der Patienten unter Selpercatinib auf
• und im Kontrollarm bei 
• 80,6 % der Patienten unter Cabozantinib und
• 60,0 % der Patienten unter Vandetanib auf.¹

Zum Datenstichtag im März 2024 gab es 5 tödliche unerwünschte Ereignisse im Selpercatinib-Arm und 3 im Kontrollarm.¹

Überblick über die LIBRETTO-531 Studie mit Selpercatinib im Vergleich zu Cabozantinib oder Vandetanib bei medullärem Schilddrüsenkrebs

LIBRETTO-531 ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie zum Vergleich von Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib nach Wahl des Arztes bei Patienten mit metastasiertem, fortgeschrittenem, Kinase-Inhibitor-naivem, während der Transfektion neu geordnetem (RET)-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) ( NCT04211337). LIBRETTO-531 ist derzeit aktiv.^2,3

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) durch den verblindeten Review eines unabhängigen Komitees (BICR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.⁴

Zwischen Februar 2020 und März 2023 wurden insgesamt 291 Patienten mit progredienter RET-mutierter MTC in 176 Zentren in 19 Ländern aufgenommen. Von den 291 Patienten

• wurden 193 Patienten nach Randomisierung auf zweimal täglich 160 mg dem Selpercatinib-Arm zugeteilt, und 
• 98 Patienten bekamen Cabozantininb 140 mg täglich oder Vandetanib 300 mg täglich nach Wahl des Arztes und wurden dem Kontrollarm zugeteilt.

Patienten, die randomisiert in den Kontrollarm eingeteilt wurden und bei denen ein durch BICR bestätigtes Fortschreiten der Erkrankung auftrat, kamen für eine Umstellung auf Selpercatinib in Frage. Die Mehrheit der Patienten war weiß, männlich und < 65 Jahre alt.⁴

Die meisten RET-Mutationen wurden durch Next-Generation-Sequencing identifiziert (90,4 %), und die häufigste RET-Mutation war M918T.⁴

Tabelle 2 bietet detaillierte Informationen zur Demografie der Patienten bei Baseline.⁴

Das primäre Studienende war im Mai 2023; der voraussichtliche Abschluss der Studie ist im Februar 2026.³

Patientenmerkmale und demografische Ausgangswerte in LIBRETTO-531

Eignungskriterien in LIBRETTO-531

Zu den wichtigsten Aufnahmekriterien für die Teilnahme an der Studie gehören ein Mindestalter von 18 Jahren und Folgendes:

• ein histologisch bestätigtes, inoperables, lokal fortgeschrittenes und/oder metastasiertes MTC
• keine vorherige Behandlung mit Kinase-Inhibitoren für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen
• eine röntgenologische Tumorprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 beim Screening im Vergleich zu einem vorherigen Bild, das innerhalb der letzten 14 Monate aufgenommen wurde, wie vom BICR bewertet
• eine definierte/akzeptable RET-Mutation, die in einem Tumor, der Keimbahn-DNA oder einer Blutprobe durch Next-Generation-Sequencing oder Polymerase-Kettenreaktion identifiziert wurde
• Performance-Status von 0 bis 2 gemäß Eastern Cooperative Oncology Group
• eine angemessene Organfunktion und
• die Fähigkeit, Kapseln zu schlucken.^2,3

Teilnehmer ab 12 Jahren werden aufgenommen, wenn dies von den örtlichen Aufsichtsbehörden erlaubt wird.^2,3

LIBRETTO-531 Baseline-Demografie

Tabelle 2. Demografie der Patienten bei Baseline für LIBRETTO-531⁴

Abkürzung: RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection)

Ausschlusskriterien in LIBRETTO-531

Die wichtigsten Ausschlusskriterien umfassen:

• einen weiteren validierten onkogenen Faktor bei MTC, der Resistenzen gegen die Behandlung mit Selpercatinib verursachen könnte
• vorherige systemische Behandlung mit Kinase-Inhibitor
• symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem, leptomeningeale Karzinomatose oder unbehandelte Rückenmarkskompression
• klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, Torsades de Pointes in der Vorgeschichte oder Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (Fridericia-Methode) (QTcF) > 470 ms auf mehr als einem Elektrokardiogramm während des Screenings.^2,3

Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien, die für die Einnahme von Vandetanib spezifisch sind, gehört ein QTcF von > 450 ms.³

Referenzen

1. Wirth L, Hadoux J, Brose M, et al. Updated efficacy and safety, including overall survival, from LIBRETTO-531: a phase 3, randomized, open-label study of first-line selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC). Poster presented at: 2024 American Thyroid Association (ATA); October 30-November 4th; Chicago, IL.
2. Wirth LJ, Brose MS, Elisei R, et al. LIBRETTO-531: a phase III study of selpercatinib in multikinase inhibitor-naïve RET-mutant medullary thyroid cancer. Future Oncol. 2022;18(28):3143-3150. https://doi.org/10.2217/fon-2022-0657 
3. A study of selpercatinib (LY3527723) in participants with RET-mutant medullary thyroid cancer (LIBRETTO-531). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04211337. Updated October 30, 2023. Accessed November 3, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04211337
4. Hadoux J, Elisei R, Brose M, et al; LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. Published online October 21, 2023. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309719