Was sind die Ergebnisse der MONARCH 2 Studie für Verzenios® (abemaciclib) plus Fulvestrant?

Inhalt

Ergebnisse der MONARCH 2 Studie

• Wirksamkeit
• Sicherheit
• Diarrhö
• Neutropenie
• Diskussion

Beschreibung der MONARCH 2 Studie

• Patienten und Methoden

Referenzen

Ergebnisse der MONARCH 2 Studie

Wirksamkeit

Am 18. März 2022 erhielten 11 % der Patienten im Abemaciclib-Arm noch das Studienmedikament, im Vergleich zu 2 % im Placebo-Arm. Bei etwa 440 Ereignissen des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde eine vorab festgelegte endgültige OS-Analyse der MONARCH 2-Intent-to-Treat-Population (ITT) durchgeführt. Dies wurde als Post-hoc-Analyse betrachtet, da die statistische Signifikanz bereits bei der Zwischenanalyse im Jahr 2019 erreicht wurde (HR = 0,757; 95 %-KI: 0,606–0,945; p = 0,01).¹ Wie in Abbildung 1 dargestellt, wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren (ungefähr 80 Monaten) bei der endgültigen Analyse ein anhaltender OS-Vorteil beobachtet.²

Abbildung 1. Endgültiges OS der ITT-Population in MONARCH 2 ²

Abbildung 1 Beschreibung: Bei der vorgegebenen Endanalyse der MONARCH-2-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm 45,8 Monate im Vergleich zu 37,25 Monaten im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm (Hazard Ratio von 0,784 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,644 bis 0,955 und einem nominalen p-Wert von 0,0157). Die geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten im Abemaciclib-Arm und im Kontrollarm betrugen 41,2 % bzw. 29,2 %.
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-Treat; No. = Zahl; OS = Gesamtüberleben (Overall Survival).

Wie in Abbildung 2 dargestellt, wurde bei der abschließenden Analyse ein anhaltendes progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS) beobachtet.² Ein statistisch signifikanter Vorteil beim PFS wurde bereits bei der abschließenden PFS-Analyse im Jahr 2017 nachgewiesen (HR = 0,553; 95 %-KI: 0,449–0,681; p < 0,001).³

Abbildung 2. Endgültiges PFS in der ITT-Population von MONARCH 2 ²

Abbildung 2 Beschreibung: Bei der vorgegebenen Endanalyse der MONARCH-2-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben im Abemaciclib-plus-Fulvestrant-Arm 16,9 Monate im Vergleich zu 9,3 Monaten im Placebo-plus-Fulvestrant-Arm (Hazard Ratio von 0,539 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,449 bis 0,647 und einem nominalen p-Wert von < 0,000001). Die geschätzte Rate der Patienten, die nach 5 Jahren im Abemaciclib-Arm und im Kontrollarm keine Progression zeigten, betrug 21,5 % bzw. 5,0 %.
Abkürzungen: HR = Hazard Ratio; ITT = Intent-to-Treat; No. = Zahl; PFS = progressionsfreies Überleben.

Weitere Wirksamkeitsergebnisse aus früheren Analysen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Zusammenfassung der objektiven Ansprechraten in MONARCH 2 (Beurteilung durch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population) ³

Abkürzung: ITT = intent-to-treat.

Die Krankheitskontrollrate (vollständiges Ansprechen + teilweises Ansprechen + stabile Erkrankung) für die ITT-Population im Abemaciclib-Arm betrug 83,0 % gegenüber 75,8 % im Placebo-Arm (p = 0,025). Außerdem wurde eine explorative Analyse der Veränderung der Tumorgröße im Laufe der Zeit durchgeführt. Nach 12 Behandlungszyklen betrug die mediane Veränderung der Tumorgröße -62,5 % im Abemaciclib-Arm, verglichen mit -32,8 % im Placebo-Arm.³ Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 22,8 Monate im Abemaciclib-Arm gegenüber 13,9 Monaten im Placebo-Arm.⁴

Abemaciclib plus Fulvestrant zeigte ein verbessertes PFS über alle ausgewerteten Patientensubgruppen hinweg, wie in Abbildung 3 und Abbildung 4 gezeigt.^3,5,6

Abbildung 3. Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit von der Subgruppe (1 von 2)³

Abbildung 3 Beschreibung: Die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant verbesserte das progressionsfreie Überleben in allen Patientenuntergruppen.

Abkürzungen: ET = endokrine Therapie; HR = Hazard Ratio; PgR = Progesteronrezeptor.
Anmerkung: HR von Abemaciclb vs. Placebo; HRs werden als schwarze Diamanten dargestellt und deren Größe ist proportional zur Größe der Patientensubgruppe; HRs sind unstratifiziert, ausgenommen "Overall", welche nach Ort der Metastasen und Resistenz gegenüber endokriner Therapie stratifiziert ist; der Interaktions-p-Wert wurde einem Modell mit einem Arm, der Subgruppenvariablen und einem Arm x Subgruppeninteraktions Begriff entnommen. 

Abbildung 4. Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit von der Subgruppe (2 von 2) ³

Abbildung 4 Beschreibung: Die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant verbesserte das progressionsfreie Überleben in allen Patientenuntergruppen.

Abkürzungen: ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio.
Anmerkung: HR von Abemaciclb vs. Placebo; HRs werden als schwarze Diamanten dargestellt und deren Größe ist proportional zur Größe der Patientensubgruppe; HRs sind unstratifiziert, ausgenommen "Overall", welche nach Ort der Metastasen und Resistenz gegenüber endokriner Therapie stratifiziert ist; der Interaktions-p-Wert wurde einem Modell mit einem Arm, der Subgruppenvariablen und einem Arm x Subgruppeninteraktions Begriff entnommen. 

Während alle Subgruppen unabhängig von der Prognose von der zusätzlichen Gabe von Abemaciclib zur ET profitierten, wurde in einer Subgruppenauswertung der Daten aus MONARCH 2 und MONARCH 3 bei Patientinnen mit schlechter Prognose und Lebermetastasen, Progesteronrezeptor-negativen Tumoren und hochgradiger Tumor-Erkrankung ein substanzieller Nutzen von Abemaciclib beobachtet (charakterisiert durch hohe Anstiege des PFS [Hazard-Raten = 0,4 - 0,5] und der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) [> 30 %].⁵

Wie in Abbildung 5 dargestellt, war der OS-Vorteil im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent, wobei bei Patienten mit schlechterer Prognose eine zahlenmäßig größere Effektgröße beobachtet wurde.²

Abbildung 5. Gesamtüberleben in wichtigen Untergruppen ²

Abbildung 5 Beschreibung: Der Gesamtüberlebensvorteil zugunsten des Abemaciclib-Arms war im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent, wobei bei Patienten mit schlechterer Prognose eine zahlenmäßig größere Effektgröße beobachtet wurde.
Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HR = Hazard Ratio; PS = Leistungsstatus.

Sicherheit

Ein Abbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses wurde bei 9 % der Patienten im Abemaciclib-Arm gegenüber 3 % im Placebo-Arm berichtet.⁴ Bei 43 % der Patienten im Abemaciclib-Arm kam es zu einer Dosisreduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses jeglichen Schweregrades.³

Unerwünschte Ereignisse in MONARCH 2 sind in Tabelle 2 dargestellt. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden von 22 % der Patienten im Abemaciclib Arm und von 11 % der Patienten im Placebo Arm berichtet.³

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse in der Sicherheitspopulation aus MONARCH 2 (Abemaciclib + Fulvestrant, n = 441; Placebo + Fulvestrant, n = 223) ^{7 4}

Die zum Zeitpunkt der finalen Analyse berichteten Sicherheitsdaten (mediane Nachbeobachtungsdauer: ca. 80 Monate) standen im Einklang mit den Ergebnissen früherer Analysen und bestätigen das Sicherheitsprofil von Abemaciclib auch bei längerer Anwendung.²

Diarrhö

Diarrhö vom Grad 3 trat in 13 % der Patienten vs. < 1 % der Patienten im Placebo Arm auf. Diarrhö vom Grad 4 wurde in keinem der Therapiearme berichtet.⁴ Diarrhö trat meist während des ersten Therapiezyklus auf (die mediane Zeit bis zum Eintritt des Ereignisses betrug 6 Tage) und wurde mit Dosisanpassung und Antidiarrhoika behandelt.³

Neutropenie

Neutropenie vom Grad 3 und 4 betrug 27 % unter Abemaciclib im Vergleich zu 2 % unter Placebo. Febrile Neutropenie wurde von 6 Patienten im Abemaciclib Arm berichtet. Von diesen Patienten wurde einer inkorrekt codiert und ein Patient erlitt febrile Neutropenie nach Chemotherapie. Febrile Neutropenie wurde nicht mit einer schwerwiegenden Infektion in Verbindung gebracht.³

Diskussion

Abemaciclib in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich bei fortgesetzter Einnahme in Kombination mit Fulvestrant verbesserte signifikant OS, PFS und ORR im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Abemaciclib plus Fulvestrant war eine wirksame Therapie für Patientinnen mit HR+, HER2− fortgeschrittenem Brustkrebs mit Progress der Erkrankung unter ET.^1,3

Beschreibung der MONARCH 2 Studie

MONARCH 2 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase 3-Studie zu Fulvestrant mit oder ohne Abemaciclib bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs (advanced breast cancer, ABC), die einen Progress der Erkrankung aufwiesen, ³

• während sie eine neoadjuvante oder adjuvante ET erhielten,
• bis zu 12 Monate nach adjuvanter endokriner Therapie oder
• während sie eine endokrine Therapie aufgrund fortgeschrittenem Brustkrebs erhielten.³

Der primäre Endpunkt ist das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, zu den wesentlichen sekundären Endpunkten gehören die ORR, OS, Dauer des Ansprechens, klinischer Nutzen und Sicherheit.³

Patienten und Methoden

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder Abemaciclib plus Fulvestrant oder Placebo plus Fulvestrant zugeteilt.

• Abemaciclib wurde kontinuierlich in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich oral verabreicht.
• Fulvestrant wurde als 500 mg intramuskuläre Injektion verabreicht an
• den Tagen 1 und 15 des ersten Zyklus, und
• Tag 1 der nachfolgenden Zyklen (alle 28 Tage).³

Zu Beginn der Studie erhielten die Patienten im Abemaciclib-Arm zweimal täglich 200 mg. Nach einer Überprüfung der Sicherheitsdaten und Dosisreduktionsraten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass die Anfangsdosis für neue Patienten auf 150 mg reduziert wurde und alle Patienten, die 200 mg erhielten, einer obligatorischen Dosisreduktion auf 150 mg unterzogen wurden.³

Die Patienten setzten die Therapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Tod oder zum Absetzen der Therapie fort und wurden nach Metastasierungsort (viszeral, nur Knochen vs. andere) und ET-Resistenz (primäre Resistenz vs. sekundäre Resistenz) stratifiziert.³

Referenzen

1. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782

2. Llombart-Cussac A, Sledge G, Toi M, et al. Final overall survival analysis of Monarch 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5 suppl):PD13-11. American Association for Cancer Research abstract PD13-11. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-PD13-11

3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

4. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

5. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2

6. Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319

7. Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.