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Mounjaro® Tirzepatid
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Was waren die Endergebnisse der Metaanalyse zur kardiovaskulären (CV) Sicherheit von Mounjaro® (Tirzepatid)?
Tirzepatid erhöhte das Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren nicht.
Inhaltsübersicht
- Begründung für die Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
- Studiendesign der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
- Baseline-Merkmale in der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
- Ergebnisse der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
- CV-Bewertungsdaten aus primären Metaanalysen im EU-Label
Begründung für die Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
Aufsichtsbehörden fordern eine kardiovaskuläre Sicherheitsmetaanalyse für alle neuen Typ-2-Diabetes-Therapien, um zu bewerten, ob sie das kardiovaskuläre Risiko in einem nicht akzeptablen Ausmaß erhöhen.1
Tirzepatid ist angezeigt zur
- Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung und
- zum Gewichtsmanagement, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung bei Erwachsenen mit einem BMI ≥ 30 kg/m² oder ≥ 27 kg/m² bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingter Begleiterkrankung, als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität.2
Studiendesign der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
Die vorab festgelegte Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit bewertete die kardiovaskuläre Sicherheit von Tirzepatid im Verhältnis zu verschiedenen randomisierten Vergleichspräparaten. Die Ergebnisse der Time-to-Event-Analyse der zusammengesetzten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris, MACE-4) und einzelner Komponenten wurden basierend auf Phase-2- oder Phase-3-Studien bewertet, die mindestens 26 Wochen dauerten.1
Darüber hinaus umfasste die SURPASS-4-Studie eine kardiovaskuläre Hochrisikopopulation und war darauf ausgelegt, etwa 80 % der MACE-4-Endpunkte zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit beizutragen.1
Die Metaanalyse umfasste zentral beurteilte MACE aus
- 1 Phase-2-Studie (26 Wochen)
- 5 internationalen Phase-3-Studien (40–52 Wochen) und
- 1 regionalen Phase-3-Studie (52 Wochen) (Studiendesign der kardiovaskulären Metaanalyse).1
Beschreibung der Abbildung 1: Die kardiovaskuläre Metaanalyse umfasste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse aus Studien, die im Verhältnis 1:1 (SURPASS-4), 2:1 (eine Phase-2-Studie) und 3:1 (SURPASS-1, SURPASS-2, SURPASS-3, SURPASS-5, SURPASS J-mono) randomisiert wurden.
Abkürzungen: TZP = Tirzepatid.
Die Metaanalyse verglich die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von MACE-4 zwischen gepoolten Tirzepatid-Gruppen und Kontrollgruppen, um zu zeigen, dass die Obergrenze des 95% CI für den MACE-4-Risikoquotienten (HR) kleiner als 1,8 ist (primärer Endpunkt).1
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Baseline-Merkmale in der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
Kardiovaskuläre Metaanalyse für Tirzepatid: Demografische Grunddaten und klinische Merkmale zeigt die demografischen Grunddaten und klinischen Merkmale randomisierter Patienten, die in die Metaanalyse eingeschlossen wurden.1
Parametera |
Alle mit Tirzepatid |
Alle mit Vergleichspräparat |
Gesamt |
Alter, Jahre |
58,7 (9,9) |
59,0 (10,0) |
58,8 (9,9) |
Frauen, n (%) |
2163 (43,8) |
962 (42,6) |
3125 (43,3) |
BMI, kg/m2 |
32,849 (6,263) |
32,673 (6,259) |
32,791 (6,26) |
Dauer des Diabetes, Jahre |
9,23 (6,81) |
9,22 (6,78) |
9,26 (6,83) |
HbA1c, % |
8,30 (0,94) |
8,27 (0,91) |
8,29 (0,93) |
Systolischer Blutdruck, mm Hg |
131,88 (14,41) |
132,02 (14,58) |
131,94 (14,49) |
Diastolischer Blutdruck, mm Hg |
79,22 (9,28) |
79,36 (9,40) |
79,26 (9,34) |
HDL-Cholesterin, mg/dl |
44,60 (11,81) |
44,86 (11,52) |
44,67 (11,73) |
LDL-Cholesterin, mg/dl |
93,07 (34,49) |
94,28 (34,85) |
93,45 (34,63) |
Triglyzeride, mg/dl |
185,67 (131,72) |
181,61 (134,30) |
184,53 (133,16) |
Gesamtcholesterin, mg/dl |
173,18 (41,76) |
173,90 (42,02) |
173,40 (41,88) |
Raucheranamnese, ja, n (%) |
1453 (30,7) |
719 (28,9) |
2172 (30,1) |
Aktueller Raucherstatus, ja, n (%) |
822 (16,6) |
416 (18,5) |
1238 (17,2) |
Abkürzungen: BMI = Körpermassenindex (body mass index); HbA1c = glykiertes Hämoglobin; HDL = High-density Lipoprotein; LDL = Low-density Lipoprotein; mITT = modifizierte Intention-to-Treat).
aFalls nicht anders angegeben, werden die Daten als Mittelwert (SD) präsentiert (mITT-Population). Der Prozentsatz basiert auf der Anzahl der Teilnehmer mit nicht fehlender Messung zu Studienbeginn. Die Daten sind schichtengrößenbereinigte Schätzungen. Die Schichten sind als kardiovaskuläres Risiko auf Studienebene definiert (SURPASS-4 bildet eine Schicht und alle anderen Studien bilden eine Schicht).
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Ergebnisse der Metaanalyse zur kardiovaskulären Sicherheit
Die Behandlung mit einmal wöchentlich 5, 10 und 15 mg Tirzepatid bei kontrollierter Behandlungsexposition von bis zu 104 Wochen erhöhte das Risiko für das kombinierte MACE-4-Ergebnis oder seine einzelnen Komponenten (Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, oder hospitalisierte instabile Angina pectoris) bei Menschen mit T2D über ein Spektrum von T2D-Dauer und kardiovaskulärem Risikoniveau.1
Die Ergebnisse der Time-to-Event-Analyse des zusammengesetzten MACE-4 und einzelner Komponenten für das zusammengesetzte Ergebnis umfassten 142 Teilnehmer mit mindestens 1 MACE-4 (Primäre und sekundäre kardiovaskuläre Ergebnisse).1
Parameter |
Alle mit Tirzepatid |
Alle mit Vergleichspräparat |
HR; 95% CI |
Zusammengesetztes MACE-4 |
72 (1,35) |
70 (1,61) |
0,80; 0,57–1,11 |
Tod durch kardiovaskuläre Ursacheb |
25 (0,46) |
22 (0,43) |
0,90; 0,50–1,61 |
Myokardinfarkt |
30 (0,56) |
30 (0,71) |
0,76; 0,45–1,28 |
Schlaganfall |
15 (0,27) |
15 (0,35) |
0,81; 0,39–1,68 |
Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina |
5 (0,09) |
9 (0,20) |
0,46; 0,15–1,41 |
Zusammengesetztes MACE-3c |
67 (1,25) |
62 (1,42) |
0,83; 0,58–1,18 |
Zusammengesetztes MACE-3 oder Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz |
74 (1,39) |
71 (1,71) |
0,78; 0,56–1,08 |
Krankenhausaufenthalt aufgrund von HF |
10 (0,19) |
9 (0,29) |
0,67; 0,26–1,70 |
Tod durch alle Ursachen |
41 (0,76) |
39 (0,86) |
0,80; 0,51–1,25 |
Abkürzungen: HF = Herzinsuffizienz (heart failure); HR = Risikoquotient (hazard ratio); MACE = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event).
aStratumgrößenbereinigte Schätzungen. Die Schichten sind als kardiovaskuläres Risiko auf Studienebene definiert (SURPASS-4 bildet eine Schicht und alle anderen Studien bilden eine Schicht).
bTod aufgrund einer kardiovaskulären Ursache schließt durch die Beurteilung bestätigte Todesfälle aufgrund einer kardiovaskulären oder unbestimmten Ursache ein.
cMACE-3 umfasst den Tod aufgrund kardiovaskulärer oder unbestimmter Ursache, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
Wenn Tirzepatid mit Placebo oder Vergleichspräparaten ohne schützende Wirkung auf das Herz verglichen wird, ist in einer Population, in der bei 34,9 % eine kardiovaskuläre Erkrankung festgestellt wurde, die Behandlung mit Tirzepatid über einen medianen Zeitraum von 55,3 Wochen nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden.1
Die Untergruppenanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied für das primäre Ergebnis von MACE-4 basierend auf folgenden Merkmalen des Patienten:
- Geschlecht
- Alter
- glykiertes Hämoglobin bei Baseline (HbA1c)
- ethnische Zugehörigkeit
- Standort der klinischen Prüfzentren (USA oder außerhalb der USA) und
- Anwendung von Natriumglucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmern bei Baseline.1
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CV-Bewertungsdaten aus primären Metaanalysen im EU-Label
- Das kardiovaskuläre (CV) Risiko wurde über eine Meta-Analyse von Patienten mit mindestens einem bestätigten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis (MACE) bewertet. Der zusammengesetzte Endpunkt von MACE 4 umfasste kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt, nicht tödlichen Schlaganfall oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Anginapectoris.2
- In einer primären Metaanalyse der Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 mit Patienten mit Typ-2-Diabetes trat bei insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n = 4 410]; alle Vergleichspräparate: 56 [n = 2 169]) mindestens ein bestätigtes MACE 4-Ereignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid im Vergleich zu gepoolten Vergleichspräparaten nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert war (HR: 0,81; KI: 0,52 bis 1,26).2
- Eine zusätzliche Analyse wurde speziell für die SURPASS 4-Studie durchgeführt, in die Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung aufgenommen wurden. Bei insgesamt 109 Patienten (Tirzepatid: 47 [n = 995]; Insulin glargin: 62 [n = 1 000]) trat mindestens ein bestätigtes MACE 4-Ereignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert war im Vergleich mit Insulin glargin (HR: 0,74; KI: 0,51 bis1,08).2
- In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (SURMOUNT 1-3) zum Gewichtsmanagement kam es bei insgesamt 27 Teilnehmern mindestens zu einem bestätigten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis (MACE) (TZP: 17 (n = 2 806); Placebo: 10 (n = 1 250)); Die Ereignisrate war bei Placebo und Tirzepatid vergleichbar.2
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Referenzen
1Sattar N, McGuire DK, Pavo I, et al. Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med. 2022;28(3):591-598. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01707-4
2Mounjaro [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande
Datum der letzten Prüfung: 13. Mai 2022