Welche sind die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Verzenios® (Abemaciclib) bei Brustkrebs im Frühstadium?

Sicherheitsergebnisse bei Brustkrebs im Frühstadium aus der Klinischen Studie monarchE

Das Sicherheitsprofil von Abemaciclib in monarchE stimmte mit früheren MONARCH-Studien überein und es gab keine neuen Sicherheitsbedenken.^1,2

Die umfassendste Sicherheitsanalyse der monarchE-Studiendaten wurde mit der zusätzlichen Follow-up-1-Analyse (AFU1) durchgeführt (mediane Nachbeobachtungszeit: 27 Monate; Datenstichtag: 1. April 2021), weshalb diese Ergebnisse im Detail in dieser Stellungnahme beschrieben werden. Die Sicherheitsdaten aus der AFU1-Analyse gelten als ausgereift, da die mediane Behandlungsdauer 24 Monate betrug und 90 % der Patienten die Studiemedikationsphase bereits beendet hatten.²

Bei den kürzlich durchgeführten Folgeanalysen, bei denen alle behandelten Patienten Abemaciclib bereits abgesetzt hatten, wurden keine neuen Sicherheitsbefunde beobachtet (siehe Aktualisierte Sicherheitsergebnisse).^3,4

Abemaciclib: Häufigste Nebenwirkungen bei Brustkrebs im Frühstadium (EBC)

Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse bei mit Abemaciclib behandelten Patienten in monarchE

Informationen zu den für Abemaciclib als klinisch relevant angesehenen unerwünschten Ereignissen (AE, adverse event)) sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Daten zum Arm mit ET allein sind zum Vergleich enthalten.²

In monarchE waren die häufigsten klinisch relevanten AEs jeden Schweregrades, die bei ≥ 10 % der Patienten im Abemaciclib-Arm auftraten,

• Durchfall,
• Infektionen,
• Neutropenie,
• Müdigkeit,
• Übelkeit,
• Anämie,
• Kopfschmerzen,
• Erbrechen,
• Stomatitis,
• Thrombozytopenie,
• verminderter Appetit,
• Alopezie,
• erhöhte Alanin Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase und
• Hautausschlag.²

Aes von ≥ 3 Grad traten häufiger bei mit Abemaciclib behandelten Patienten auf (49,7 % vs. 16,3 %) und waren überwiegend Labor-Zytopenien ohne klinische Komplikationen.²

Tabelle 1. Klinisch relevante AE, die bei mindestens 10 % der Patienten im Abemaciclib + ET-Arm in monarchE bei der AFU1-Analyse beobachtet wurden²

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); AFU1 = zusätzliches Follow-up; ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); ET = endokrine Therapie; NCI = National Cancer Institute.

^a Der Schweregrad der AEs wurde von Prüfärzten aufgezeichnet und vom NCI-CTCAE v4 eingestuft.

^b Keine Grad 4-Ereignisse, ein Grad 5-Ereignis.

^c Infektion ist ein zusammengesetzter Begriff, der alle gemeldeten bevorzugten Begriffe umfasst, die Teil der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen sind.

^d Vier Grad 5-Ereignisse.

^e Stomatitis ist ein konsolidierter Begriff, der Mundgeschwüre, Schleimhautentzündungen, oropharyngeale Schmerzen und Stomatitis umfasst.

Häufige während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse in monarchE

Die häufigsten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (TEAEs) im Abemaciclib-Behandlungsarm in der AFU1-Analyse waren Durchfall, Neutropenie und Müdigkeit, wie in Tabelle 2  zu sehen ist. Die häufigsten TEAEs im ET-Monotherapie-Arm waren Arthralgie, Hitzewallungen und Müdigkeit. Weitere TEAEs sind in Tabelle 2 aufgeführt.⁵

Tabelle 2. Die häufigsten TEAEs im Abemaciclib-Arm und ET-Alein-Arm in der AFU1-Analyse von monarchE⁵

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); AFU1 = zusätzliches Follow-up; ET = endokrine Therapie; SMQ =  Standardised MedDRA Queries; ILD = interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease): MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); LE = Lungenembolie; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event); VTE = venöses thromboembolisches Ereignis (venous thromboembolic event).

^a Ein Ereignis vom Grad 5 trat auf.

^b Max. Ereignis vom Grad 3 (gemäß CTCAE v4).

^c Max. Ereignis vom Grad 2 (gemäß CTCAE v4).

^d Identifiziert durch ausgewählte Begriffe in der SMQ zu embolischen und thrombotischen Ereignissen.

^e Identifiziert durch SMQ Interstitielle Lungenerkrankung.

Unerwünschte Ereignisse von Interesse in monarchE

Unerwünschte Ereignisse, die im Abemaciclib + endokrine Therapie (ET)-Arm von monarchE auftraten, sind nachstehend zusammengefasst:

• Durchfall war meistens geringgradig (Grad 1/2: 76 %); Ereignisse vom Grad 2/3 waren im ersten Monat am höchsten (20,5 %), und die meisten waren kurzlebig (≤ 7 Tage) und traten nicht wieder auf.
• Neutropenie war das am häufigsten berichtete AE vom Grad ≥ 3 (19,6 %) mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 1 Monat und war nicht mit schweren Infektionen verbunden.
• Fatigue war überwiegend Grad 1 (22,6 %).
• Erhöhte Transaminasen vom Grad ≥ 3 wurden bei 3,5 % (mediane Zeit bis zum Auftreten: 3 Monate) berichtet und wurden mit einer Dosisunterbrechung oder -reduktion behandelt und traten meistens nicht wieder auf.
• Erhöhtes Serumkreatinin war die am häufigsten berichtete Laboranomalie, wobei 99 % der Patienten ein Ereignis vom Grad 1 oder 2 aufwiesen.
• Die meisten venösen thromboembolischen Ereignisse (venous thromboembolic events, VTEs) waren vom Grad ≥ 3 und überwiegend Lungenembolien (LE; 1,0 %), die nur bei 0,7 % der Patienten mit einer LE zu einer Hospitalisierung führten.
• Unter Tamoxifen als anfänglichem ET wurde im Vergleich zu Aromatasehemmern ein erhöhtes VTE-Risiko beobachtet (4,3 % vs. 1,8 %).
• Die meisten Ereignisse von interstitieller Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) waren von Grad 1 und hauptsächlich Pneumonitis, wobei 0,4 % der Ereignisse von Grad ≥ 3 waren und 1 tödliches Ereignis auftrat.
• Alopezie jeden Grades trat bei 11,2 % der mit Abemaciclib behandelten Patienten auf.
• Das Sicherheitsprofil über die Altersuntergruppen hinweg stimmte im Allgemeinen mit dem Gesamtsicherheitsprofil überein.^2,6

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle bei monarchE

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten häufiger bei Patienten auf, die mit Abemaciclib behandelt wurden (15,2 % vs. 8,8 %). Es gab 15 (0,5 %) bzw. 10 (0,4 %) Todesfälle aufgrund von AEs während der Studienbehandlung oder ≤ 30 Tage nach Absetzen im Abemaciclib + ET-Arm bzw. im ET-Monotherapie-Arm.²

Aktualisierte Sicherheitsergebnisse

Seit der AFU1-Analyse wurden zwei weitere Analysen der Daten der monarchE-Studie durchgeführt.^3,4

Eine vorab definierte Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) war für zwei Jahre nach der Analyse des primären Endpunkts geplant. Der Datenstichtag war der 1. Juli 2022. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für die Gesamtpopulation betrug 42 Monate, und alle Patienten hatten zum Zeitpunkt der Analyse keine Abemaciclib-Behandlung erhalten. Die Sicherheitsdaten stimmen weiterhin mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Abemaciclib und früheren Analysen überein (siehe Abbildung 1). Da die meisten Abemaciclib-Toxizitäten in den ersten Monaten der Behandlung auftraten, gab es bei OS IA2 nur minimale Veränderungen in der Häufigkeit von Nebenwirkungen und keine weiteren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Somit behalten die oben für AFU1 dargelegten Sicherheitsergebnisse ihre Gültigkeit .³

Im langfristigen Nachbeobachtungszeitraum, definiert als der Zeitraum, der > 30 Tage nach Absetzen der Behandlung beginnt, wurden keine neuen Sicherheitsbedenken für Abemaciclib + ET festgestellt.³

Abbildung 1. Sicherheitsbefunde bei OS IA2 Analyse von monarchE⁷

Abbildung 1 Beschreibung: Bei der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 42,0 Monaten stimmten die Sicherheitsergebnisse mit früheren Analysen von monarchE überein.

Abkürzungen: AE = unerwünschte Ereignisse (Adverse event); ET = endokrine Therapie; G1/2/3+ = Grad 1/2/3 oder schlechter; ILD = interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease); OS IA2 = Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival interim analysis); PE = Lungenembolie (pulmonary embolism); VTE = venöses thromboembolisches Ereignis (venous thromboembolic event). 

Bei der jüngsten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 54 Monaten entsprachen die Sicherheitsergebnisse weiterhin den früheren Analysen sowie dem bekannten Sicherheitsprofil von Abemaciclib + ET (siehe Tabelle 3). Schwere AEs, unabhängig von einem kausalen Zusammenhang, wurden bei Patienten in der Langzeit-Nachbeobachtungsphase häufiger im ET-allein-Arm als im Abemaciclib + ET-Arm berichtet (7,3 % vs. 6,5 %), was überwiegend auf eine höhere Anzahl von Infektionen und gastrointestinalen Erkrankungen im ET-allein-Arm zurückzuführen war. In der Langzeit-Nachbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitserkenntnisse festgestellt; nach Abschluss der Behandlung wurden weder kumulative noch anhaltende Symptome beobachtet.^4,8

Tabelle 3. Sicherheitsergebnisse der OS-IA3-Analyse von monarchE⁸

Abkürzungen: ET = endokrine Therapie; OS IA2/3 = Overall survival interim analysis 2/3; SAE = schweres unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

Schlussfolgerungen

Abemaciclib + ET zeigte bei der AFU1-Analyse in monarchE ein akzeptables Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hochrisiko-EBC in MonarchE. Die meisten AE waren reversibel und mit Komedikationen und/oder Dosisanpassungen beherrschbar, was dem etablierten Sicherheitsprofil von Abemaciclib entspricht.^2-4

monarchE Studie

monarchE ist eine offene, randomisierte Phase-3-Studie, in der adjuvantes Abemaciclib 150 mg zweimal täglich plus ET gegen ET allein über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 5637 Patienten mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativem (HER2-), Knoten-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) mit hohem Rezidivrisiko verglichen wird.

Am Ende der Studienbehandlung nahmen die Patienten je nach klinischer Indikation an einer ärztlich verordneten ET-Nachsorge für insgesamt 5–10 Jahre teil. Bei der vorgeplanten Zwischenanalyse im Juni 2020 erreichte diese ereignisgesteuerte Studie ihr primäres Ziel eines überlegenen invasiven krankheitsfreien Überlebens bei Kombination von Abemaciclib mit ET im Vergleich zu ET allein.¹ Die Studie ist aktiv, rekrutiert jedoch nicht.⁹

Referenzen

1. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
2. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
3. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
4. Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994
5. Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.015
6. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
7. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer: results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis, including 4-year efficacy outcomes. Cancer Res. 2023;83(5 suppl):GS1-09. American Association for Cancer Research abstract GS1-09. https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS22-GS1-09
8. Harbeck N, Rastogi P, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Poster presented at: 48th Annual European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; October 20-24, 2023; Madrid, Spain. Accessed January 5, 2024. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/adjuvant-abemaciclib-plus-endocrine-therapy-for-hr-her2-high-risk-early-breast-cancer-results-from-a-preplanned-monarche-overall-survival-inte
9. Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated April 20, 2025. Accessed September 15, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03155997