In der Zwischenanalyse von LIBRETTO-531 zeigte Selpercatinib signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des therapiefehlerfreien Überlebens (TFFS).

• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war im Selpercatinib-Arm im Vergleich zum Kontrollarm signifikant länger (medianes PFS nicht erreicht vs. 16,8 Monate), wie durch den verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) beurteilt, was einer Hazard Ratio (HR) von 0,280 entspricht (95%-KI, 0,164 - 0,475; p<0,0001).
• TFFS was significantly improved in the selpercatinib arm (HR: 0.254, 95% CI, 0.153 - 0.423; p<0.0001).
• Die Gesamtansprechrate (ORR) nach BICR betrug 69,4 % (95 %-KI, 62,4 - 75,8) mit Selpercatinib gegenüber 38,8 % (95 %-KI, 29,1 - 49,2) im Kontrollarm (Odds Ratio: 3,7, 95 %-KI, 2,2 - 6,3; p<0,0001).
• Die beobachtete HR des Gesamtüberlebens (OS) betrug 0,374 (95%-KI: 0,147 - 0,949).1
  

Die unerwünschten Ereignisse stimmten mit den zuvor für Selpercatinib und das Kontrollregime berichteten Ereignissen überein. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrades bei ≥20 % der Patienten in LIBRETTO-531 fasst die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) zusammen, die bei ≥20 % der LIBRETTO-531-Sicherheitspopulation auftreten.1

Im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm berichteten die mit Selpercatinib behandelten Patienten über weniger unerwünschte Ereignisse, die zu Dosisreduktionen (38,9 % vs. 77,3 %) und zum Absetzen des Arzneimittels aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (4,7 % vs. 26,8 %) führten.1

Zum Stichtag der Daten am 22. Mai 2023 wurden bei 2 Patienten (2,1 %) im Kontrollbehandlungsarm behandlungsbedingte Nebenwirkungen beobachtet, die zum Tod führten, wobei es sich um Cholangitis und Blutungen handelte (jeweils 1 Patient), die während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten. Im Behandlungsarm mit Selpercatinib starben 4 Patienten (2,1 %) aufgrund von 

• COVID-19 (n=1)
• Diabetische Ketoazidose (n=1) 
• multiple Organdysfunktion (n=1), und
• plötzlicher Tod (n=1).1

Der Patient mit plötzlichem Tod wurde vom Prüfarzt als möglicherweise mit der Studienbehandlung in Verbindung stehend angesehen.1

Die Mehrheit der Patienten war weiß, männlich und <65 Jahre alt. Die meisten während der Transfektion neu angeordneten Mutationen (RET) wurden durch Next-Generation-Sequencing identifiziert (90,4%), und die häufigste RET-Mutation war M918T. Demografie des Patienten-Baselines für LIBRETTO-531 enthält detaillierte Informationen zu den Baseline-Merkmalen des Patienten.1

LIBRETTO-531 ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie, in der Selpercatinib mit Cabozantinib oder Vandetanib nach Wahl des Arztes bei Patienten mit metastasiertem, fortgeschrittenem, Kinase-Inhibitor-naivem, RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC) verglichen wird ( NCT04211337). LIBRETTO-531 ist derzeit aktiv.3,4

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) durch das verblindete Review eines unabhängigen Komitees (BICR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.11

Zwischen Februar 2020 und März 2023 wurden insgesamt 291 Patienten mit progredienter RET-mutierter MTC in 176 Zentren in 19 Ländern aufgenommen. Von den 291 Patienten erhielten 193 Patienten nach randomisierung Selpercatinib und 98 Patienten Cabozantininb/Vandetanib als Kontrollarm.

Patienten, die randomisiert in den Kontrollarm eingeteilt wurden und bei denen ein durch BICR bestätigtes Fortschreiten der Erkrankung auftrat, kamen für eine Umstellung auf Selpercatinib in Frage.1

Im Datenschnitt der Phase-1/2-Studie LIBRETTO-001 im Januar 2023 hatten Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs

• die nicht therapienaiv waren (N=24), eine objektive Ansprechrate (ORR) von 95,8 % mit einer medianen Ansprechdauer (DOR) aufwiesen, die nicht abschätzbar war, und
  
• vorbehandelt (N=41), eine ORR von 85,4 % mit einer medianen DOR von 26,7 Monaten.5

Wirksamkeitsergebnisse nach Bewertung durch ein unabhängiges Review-Komitee bei Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs in LIBRETTO-001 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für RET-Fusions-positives Schilddrüsenkarzinom.

Im Datenschnitt der Phase-1/2-Studie LIBRETTO-001 im Januar 2023 hatten Patienten mit RET-mutiertem MTC

• die behandlungsnaiv waren (N=116), eine ORR von 84,5% mit einer medianen DOR, die nicht schätzbar war
  
• die Cabozantinib/Vandetanib-naiv waren (N=143), eine ORR von 82,5 % mit einer medianen DOR aufwiesen, die nicht abschätzbar war, und
  
• zuvor mit Cabozantinib/Vandetanib (N=152) behandelt, eine ORR von 77,6 % mit einer medianen DOR von 45,3 Monaten.5

Wirksamkeitsergebnisse nach Bewertung durch ein unabhängiges Review-Komitee bei Patienten mit RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs in LIBRETTO-001 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für RET-mutierte MTC.

Zwei Patienten (3 %) mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs brachen die Behandlung aufgrund von TEAE ab und 30 Patienten (9,3 %) mit RET-mutiertem MTC brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.5 Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrades bei ≥25 % der Patienten in LIBRETTO-001 fasst die häufigsten TEAEs zusammen, die bei ≥25 % der LIBRETTO-001-Sicherheitspopulation auftreten. 

Baseline-Merkmale für Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs in LIBRETTO-001 zeigt die Baseline-Merkmale für die RET-Fusions-positive Schilddrüsenkarzinom-Kohorte.

Baseline-Merkmale für Patienten mit RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom zeigt die Baseline-Merkmale für die RET-mutierte MTC-Kohorte.

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene Phase-1/2-Studie zur oralen Verabreichung von Selpercatinib bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, RET-mutierten MTC und anderen Tumoren mit RET-Aktivierung.9-12

In Studiendesign von LIBRETTO-001  wird das Studiendesign LIBRETTO-001 vorgestellt.

Eine Behandlung über die Progression hinaus war bei anhaltendem Nutzen zulässig.9,10