Welche Wirkung hat Verzenios® (Abemaciclib) auf das Serumkreatinin?

Wirkung von Abemaciclib auf Serumkreatinin

Auch wenn es sich dabei nicht um eine Toxizität handelt, führte die Behandlung mit Abemaciclib zu einem Anstieg der Serumkreatinin-Werte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer Transporter ohne Einfluss auf die glomeruläre Filtration (gemessen an der Iohexol-Clearance).¹ 

Vollständige Informationen finden Sie in der Verzenios Fachinformation, insbesondere die Abschnitte

• 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
• 4.8 Nebenwirkungen

Wirkung auf die Serumkreatinin-Werte Bei metastasiertem Brustkrebs

In den Studien MONARCH 1, MONARCH 2 und MONARCH 3 waren erhöhte Serumkreatinin-Werte mit 98 %, 97 % bzw. 96 % der Patienten die am häufigsten berichtete Laboranomalie.^2-4

Bei gesunden Teilnehmern stieg der maximale Kreatinin-Wert etwa 24 Stunden nach der Dosis um 20 % bis 35 % gegenüber dem Ausgangswert und kehrte dann etwa 336 Stunden (14 Tage) nach der Dosis wieder auf den Ausgangswert zurück.⁵

In den klinischen Studien kam es zu Erhöhungen des Serumkreatinins (mittlerer Anstieg 0,2-0,3 mg/dl), welche

• innerhalb des ersten 28-Tage-Zyklus der Abemaciclib-Dosierung auftraten
• während der Therapie zwar erhöht waren, aber stabil blieben und
• nach Therapieende reversibel waren.^5,6

Die Inzidenz von Reduktion und Auslassen der Dosis sowie Therapieabbruch aufgrund von erhöhtem Kreatinin betrug < 2,5 % sowohl in den MONARCH 2 als auch MONARCH 3 Studien und trat nur in den Abemaciclib-Armen auf. Eine Dosisreduktion aufgrund von erhöhtem Kreatinin wurde bei 0,5 % und 2,4 % der Patienten in MONARCH 2 und MONARCH 3 berichtet.⁶ 

Eine Dosisauslassung aufgrund von erhöhtem Kreatinin trat bei 1,4 % und 1,6 % der Patienten in MONARCH 2 und MONARCH 3 auf. Kein Patient in der MONARCH 2-Studie brach die Behandlung aufgrund eines erhöhten Kreatinin-Wertes ab, wohingegen 1,2 % der Patienten in der MONARCH 3-Studie die Behandlung aus diesem Grund abbrachen.⁶

Wirkung auf die Serumkreatinin-Werte bei Brustkrebs im Frühstudium

Anhand der Daten der monarchE-Studie wurde kürzlich eine vorab festgelegte Gesamtüberlebens-Zwischenanalyse (overall survival interim analysis, OS IA2) durchgeführt. Zum Datenstichtag am 1. Juli 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für die Gesamtpopulation 42 Monate und alle behandelten Patienten wurden nicht mehr mit Abemaciclib behandelt. Die Inzidenz von erhöhtem Kreatinin im Blut (unabhängig von der Zuordnung) bei monarchE aus dieser Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.⁷

Tabelle 1. Inzidenz von erhöhtem Blutkreatinin in der OS IA2-Analyse von monarchE⁷

Abkürzungen: ET = endokrine Therapie; OS IA2 = Zwischenanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival interim analysis); TEAE = während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).
Datenstichtag: 1. Juli 2022.

^a Das unerwünschte Ereignis wurde in der Sicherheitspopulation bewertet, die alle behandelten Patienten umfasste.

Während in Tabelle 1 die Inzidenz der erhöhten Blutkreatinin-TEAEs (unabhängig von der Zuordnung) in monarchE gezeigt wird, war erhöhtes Serumkreatinin die häufigste Laboranomalie, die während der Behandlung mit Abemaciclib berichtet wurde. Hierbei wiesen 99 % der mit Abemaciclib behandelten Patienten ein Ereignis des Grades 1 oder 2 auf.⁵

In monarchE brachen 10 Patienten (0,4 %) die Behandlung mit Abemaciclib aufgrund von erhöhten Kreatinin-Werten ab.⁸

Alternative Tests für eingeschränkte Nierenfunktion

Andere Messwerte der Nierenfunktion (wie Blut-Harnstoff-Stickstoff, Cystatin C oder berechnete glomeruläre Filtrationsrate [GFR] basierend auf Cystatin C) sollten als Alternative entweder zu Serumkreatinin oder auf Kreatinin basierenden berechneten Schätzungen der GFR verwendet werden, wenn

• der Anstieg des Serumkreatinin-Wertes nach dem ersten Zyklus progressiv ist
• es andere Hinweise auf eine Nierenschädigung (z. B. Proteinurie, usw.) gibt oder
• ein Patient eine genaue GFR-Beurteilung benötigt (wie Begleitmedikationen, die die Nierenfunktion beeinflussen).^8-10

Kreatinin ist möglicherweise keine genaue Methode zur Beurteilung der Nierenfunktion bei diesen Patienten.^6,9-11

Cystatin C ist ein kleines Protein, das von allen kernhaltigen Zellen produziert wird und in Körperflüssigkeiten, einschließlich im Serum, vorkommt. Es wird mit konstanter Rate gebildet und aufgrund seiner geringen Größe von den Glomeruli frei gefiltert. Cystatin C wird nicht ausgeschüttet und wird vollständig von den Nierentubuli resorbiert und abgebaut.¹² Cystatin C weist im Vergleich zu Kreatinin durchgehend eine stärkere Korrelation mit den Standardmaßen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf.¹³

Die Messung von Cystatin C im Serum oder Plasma ist ein automatisierter, weit verfügbarer Test, der keine besondere Verarbeitung oder Handhabung der Blutprobe erfordert.¹⁴

Referenzen

1. Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR⁺/HER2⁻ metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224. http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754

3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

4. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

5. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

6. Rugo HS, Huober J, Garcia-Saenz JA, et al. Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: safety analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3. Oncologist. 2021;26(1):e53-e65. http://dx.doi.org/10.1002/onco.13531

7. Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5

8. Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

9. Milburn J, Jones R, Levy JB. Renal effects of novel antiretroviral drugs. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(3):434-439. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw064

10. Shlipak MG, Matsushita K, Ärnlöv J, et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. N Engl J Med. 2013;369(10):932-943. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1214234

11. Chappell JC, Turner PK, Pak YA, et al. Abemaciclib inhibits renal tubular secretion without changing glomerular filtration rate. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1187-1195. https://doi.org/10.1002/cpt.1296

12. Chew JSC, Saleem M, Florkowski CM, George PM. Cystatin C – a paradigm of evidence based laboratory medicine. Clin Biochem Rev. 2008;29(2):47-62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2533150/

13. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C. N Engl J Med. 2012;367(1):20-29. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1114248

14. Shlipak MG, Mattes MD, Peralta CA. Update on cystatin C: incorporation into clinical practice. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):595-603. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2013.03.027