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Verzenios® Abemaciclib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie geht man mit Lebertoxizität und Leberfunktionsstörung unter Verzenios® (Abemaciclib) um?
Bei anhaltender oder wiederkehrender Erhöhungen der Lebertransaminasen von Grad 2, 3 oder 4 wird eine Unterbrechung, Reduzierung oder Verzögerung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie empfohlen.
Inhaltsübersicht
Behandlungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Die Behandlung einer Leberfunktionsstörung kann Dosisunterbrechungen oder Dosisreduktionen oder beides erfordern. Im Folgenden finden Sie Informationen zu den Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mittelschwerer (Child Pugh B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C). Bitte lesen Sie die Verzenios Fachinformation, insbesondere die Abschnitte:
- 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
- 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Empfehlungen zum Vorgehen bei Lebertoxizitäten
Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassungen bei erhöhten Aminotransferasen finden Sie in Behandlungsempfehlungen und Dosisanpassung bei hepatischen Toxizitäten .
Hepatotoxizität bei MonarchE: AFU1-Sicherheitsanalyse
Die umfassendste Sicherheitsanalyse der monarchE-Studiendaten wurde bei der zusätzlichen Follow-up-1-Analyse (AFU1) durchgeführt (mittlere Nachbeobachtungszeit: 27 Monate; Datenstichtag: 1. April 2021).Daher werden diese Ergebnisse in dieser Antwort ausführlich beschrieben.3Die Sicherheitsergebnisse bei 2 nachfolgenden Zwischenanalysen zum Gesamtüberleben stimmten mit früheren Analysen überein und sind im Folgenden zusammengefasst Hepatotoxizität bei MonarchE: OS IA2-Analyse.4-6
Im Abemaciclib + ET-Arm hatten 11 Patienten eine Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × ULN mit Gesamtbilirubin > 2 × ULN. Bei keiner der Patienten in monarchE traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf, die die Kriterien für eine arzneimittelinduzierte Leberverletzung erfüllten. 3,7
ALT und AST
Anomalien der Leberfunktion sind in Anstiege der ALT- und AST-Werte in monarchE dargestellt.
|
Abemaciclib + ET |
ET allein |
Ereignis |
|
|
ALT-Erhöhung Grad ≥ 3 |
2,8 % |
0,7 % |
AST-Erhöhung Grad ≥ 3 |
1,9 % |
0,5 % |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ET = endokrine Therapie.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ALT- und AST-Erhöhungen des Grades ≥ 3 betrug 3 Monate, mit einer medianen Zeit von 13 bzw. 11 Tagen bis zur Besserung auf Grad < 3. Alle im Zentrallabor festgestellten ALT-Erhöhungen des Grades ≥ 3 waren durch Dosisanpassungen oder Absetzen von Abemaciclib reversibel.3,8
Das Absetzen von Abemaciclib aufgrund von ALT- und AST-Erhöhungen jeglichen Grades betrug 0,6 % bzw. 0,1 %.8
Erhöhte Aminotransferasen
Erhöhte Aminotransferasen (Elevated aminotransferases) (EAT) ist ein Cluster-Begriff. Daten für einzelne EAT-Ereignisse werden für den Abemaciclib-Behandlungsarm berichtet: ALT erhöht (n = 343), AST erhöht (n = 330), Transaminase erhöht (n = 16), Leberfunktion anomal (n = 10), Leberenzym erhöht (n = 2), arzneimittelbedingte Verletzung (n = 3), Leberfunktionstest erhöht (n = 5), Lebertoxizität (n = 1), Hypertransaminasämie (n = 2) und Leberfunktionstest anomal (n = 4). 3
Die Abbrüche von Abemaciclib + ET aufgrund erhöhter Transaminasen jeglicher Schweregrade waren gering (0,9 %).3
Die Inzidenz erhöhter Transaminasen Grad ≥ 3 betrug 3,5 %. Für EAT-Ereignisse des Grades ≥ 3 galt Folgendes:
- die meisten (86 %) waren einmalige Ereignisse, während 14 Patienten (14,3 %) ein wiederkehrendes Ereignis ≥ 3. Grades hatten.
- traten hauptsächlich in den ersten Monaten der Behandlung auf, mit einem medianen Beginn von 117,5 Tagen bzw. 153 Tagen im Abemaciclib- bzw. ET-Arm, und
- Bei 45 (45,9 %) und 61 (62,2 %) der mit Abemaciclib behandelten Patienten wurde die Dosis reduziert bzw. ausgesetzt.3,9
Erhöhter Transaminasengrad ≥ 3 in der monarchE-Studie bei der AFU1-Analyse enthält zusätzliche Informationen zu EAT in monarchE.3
|
Abemaciclib + ET (N=2791) |
ET Alleine (N=2800) |
Erhöhte Transaminasen Grad ≥3, na |
98 |
28 |
Patienten mit einmaligem Auftreten, na (%) |
84 (85,7) |
22 (78,6) |
Dosishalt |
61 (62,2) |
NA |
Dosisreduktion |
45 (45,9) |
NA |
Zeit bis zum Einsetzen, Median (Bereich), Tage |
117,5 (1,0-764) |
153 (16,0-719,0) |
Abkürzungen: AFU1 = additional follow-up 1; ET = endokrine Therapie; NA = unzutreffend (not applicable).
aRezidivierendes Ereignis, definiert als neues Ereignis > Grad 3 nach Abklingen des ersten Auftretens.
EAT wurden mit Dosisanpassungen behandelt, waren reversibel und führten nicht zu Leberverletzungen. Die meisten Patienten mit EAT konnten die Behandlung mit Abemaciclib ohne weitere Rezidive fortsetzen.3,9
Für die Behandlung von EAT-Ereignissen in monarchE erforderten Ereignisse vom des Grades 3 eine Unterbrechung der Dosierung bis zum Abklingen der Toxizität sowie eine Dosisreduktion um 1 Dosisstufe. Ereignisse des Grades 4 erforderten einen Abbruch.9
Insgesamt traten die meisten klinisch signifikanten EAT-Ereignisse innerhalb der ersten 6 Monate auf; bei längerer Dauer der Behandlung mit Abemaciclib wurde kein kumulativer Effekt oder erhöhtes Risiko beobachtet.9
Erhöhtes Bilirubin im Blut
Erhöhungen von Bilirubin im Blut wurden bei Patienten berichtet, die in monarchE Abemaciclib erhielten; diese werden in TEAE in Form von erhöhtem Bilirubin im Blut in monarchE dargestellt.
CTCAE, % |
Alle Grade |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
|
Abemaciclib + ET, N = 2791 |
|||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,2 |
0,3 |
0,2 |
0,1 |
|
ET allein, N = 2800 |
|||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,0 |
0,2 |
0 |
0 |
Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; ET = endokrine Therapie; TEAE = während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse (treatment emergent adverse events).
Hepatotoxizität bei MonarchE: OS IA2-Analyse
Kürzlich wurde eine Folgeanalyse (OS IA2) der monarchE-Studiendaten durchgeführt. Der Datenstichtag war der 1. Juli 2022. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für die Gesamtpopulation betrug 42 Monate, und alle Patienten wurden zum Zeitpunkt der Analyse nicht mehr mit Abemaciclib behandelt. Die Sicherheitsdaten stimmen weiterhin mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Abemaciclib und früheren Analysen überein. Da die meisten Abemaciclib-Toxizitäten in den ersten Monaten der Behandlung auftraten, gab es bei OS IA2 nur minimale Veränderungen in der Häufigkeit von Nebenwirkungen und keine weiteren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Somit behalten die oben für AFU1 dargelegten Sicherheitsergebnisse ihre Gültigkeit.4
Im Vergleich zur AFU1-Analyse traten bei Patienten, die bei der OS IA2-Analyse Abemaciclib erhielten, keine zusätzliche Inzidenz auf
- Grad ≥3 AST- oder ALT-Anstieg
- Bilirubin-Anstieg im Blut Grad ≥3, und
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgrund erhöhter Transaminasen.3,4
Die Sicherheitsüberwachung in der langfristigen Nachbeobachtungszeit läuft.4
Hepatotoxizität in den klinischen Studien MONARCH 2 und MONARCH 3
ALT1
- Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage
- und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug 14 Tage.
AST1
- Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage und
- die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage.
Eine Übersicht der ALT-, AST- und Bilirubin-Erhöhungen im Blut in den klinischen Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 finden Sie in ALT und AST Erhöhungen in den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3, Bilirubin Erhöhung im Blut in der Studie MONARCH 2 und Bilirubin Erhöhung im Blut in der Studie MONARCH 3.
|
Abemaciclib + NSAI |
Placebo + NSAI |
Abemaciclib + Fulvestrant |
Placebo + Fulvestrant |
Ereignis |
MONARCH 3 |
MONARCH 2 |
||
Grad ≥3 ALT-Erhöhung |
6% |
2% |
4% |
2% |
Mediane Zeit bis zum Einsetzen |
64 Tage |
--- |
57 Tage |
--- |
Mediane Zeit bis zur Normalisierunga |
14 Tage |
--- |
14 Tage |
--- |
Grad ≥3 AST-Erhöhung |
4% |
1% |
2% |
3% |
Mediane Zeit bis zum Einsetzen |
87 Tage |
--- |
185 Tage |
--- |
Mediane Zeit bis zur Normalisierunga |
15 Tage |
--- |
13 Tage |
--- |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; NSAI = nichtsteroidaler Aromatasehemmer.
aBis zur Normalisierung oder Grad <3.
CTCAE, % |
Jeden Grades |
Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 5 |
Abemaciclib + Fulvestrant, N=441 |
||||||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,6 |
0 |
0,7 |
0,9 |
0 |
0 |
|
Placebo + Fulvestrant, N=223 |
|||||
Bilirubin im Blut erhöht |
0,9 |
0,4 |
0,4 |
0 |
0 |
0 |
Abkürzung: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.
CTCAE, % |
Jeden Grades |
Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 5 |
|
Abemaciclib + NSAI, N=327 |
|||||
Bilirubin im Blut erhöht |
1,8 |
0,6 |
0,3 |
0,9 |
0 |
0 |
|
Placebo + NSAI, N=161 |
|||||
Bilirubin im Blut erhöht |
0,6 |
0,6 |
0 |
0 |
0 |
0 |
Abkürzungen: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; NSAI = nichtsteroidaler Aromatasehemmer.
Metabolismus und Elimination von Abemaciclib
Der Leberstoffwechsel ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib.1
Abemaciclib wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zu mehreren Metaboliten metabolisiert.1
Die geometrische mittlere hepatische Clearance von Abemaciclib betrug 22 l/h (40 % Variationskoeffizient [CV]) und die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit (t1/2) für Abemaciclib bei Patienten betrug 25 Stunden (52 % CV). Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-Abemaciclib wurden etwa 81 % der Dosis über den Kot und 3,4 % über den Urin ausgeschieden. Der Großteil der mit den Fäzes ausgeschiedenen Dosis bestand aus Metaboliten.10
In vitro Mechanismen der Hepatotoxizität
In einer Studie wurden die möglichen Mechanismen der Hepatotoxizität mit Abemaciclib unter Verwendung eines Leber/Makrophagen-Co-Kulturmodells (HepG2/THP-1) untersucht. Oxidativer Stress, Entzündungsreaktion und nekrotischer Zelltod wurden in HepG2-Zellen beobachtet, was darauf hindeutet, dass die hepatotoxischen Wirkungen von Abemaciclib wahrscheinlich auf diese Mechanismen und nicht auf eine direkte Toxizität für die Mitochondrien zurückzuführen sind.12
Eine explorative Studie zur Vorhersage des Risikos für Abemaciclib-induzierte interstitielle Lungenerkrankung oder Hepatotoxizität durch spezifische humane Leukozyten-Antigen-Allele
Es wurde eine explorative Studie durchgeführt, um festzustellen, ob spezifische Allele des humanen Leukozytenantigens (HLA) mit Abemaciclib-induzierter Hepatotoxizität assoziiert sind. Zu den untersuchten Allelen gehörten HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1 und -DPB1. Es gab 28 Allele, die eine Häufigkeit von ≥10 % bei einer ALT-Erhöhung Grad ≥2 aufwiesen. Es wurde festgestellt, dass die HLA-DQA1*05:05-Allelübertragung signifikant mit der ALT-Erhöhung assoziiert ist (Odd Ratio [OR] 45,0; 95% CI: 2,23-907; P=.00147). Weitere suggestive Assoziationen mit ALT-Erhöhung waren mit HLA-DPB1*05:01 (OR 11,5; 95% CI: 1,38-95,7; P=0,00930) und HLA-A*31:01 Trägern (OR 5,86; 95 % KI: 1,46-23,4; P=.01522). Die Autoren identifizierten HLA-DQA1*05:05 als vielversprechenden Markerkandidaten, der vorhersagen kann, ob die Patienten ein höheres Risiko für Abemaciclib-induzierte Hepatotoxizität haben, aber weitere Studien sind erforderlich, um die Assoziation zu bestätigen.13
Referenzen
1Verzenios [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) November 27, 2017. Accessed October 10, 2022. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf
3Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
4Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
5Harbeck N, Rastogi P, O'Shaughnessy J, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. Poster presented at: 48th Annual European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress; October 20-24, 2023; Madrid, Spain. Accessed January 5, 2024. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/adjuvant-abemaciclib-plus-endocrine-therapy-for-hr-her2-high-risk-early-breast-cancer-results-from-a-preplanned-monarche-overall-survival-inte
6Rastogi P, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993. https://doi.org/10.1200/jco.23.01994
7Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury
8Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6
9Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
10Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
11Rugo HS, Huober J, Garcia-Saenz JA, et al. Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: safety analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3. Oncologist. 2021;26(1):e53-e65. http://dx.doi.org/10.1002/onco.13531
12Boran T, Zengin OS, Seker Z, et al. The cyclin-dependent kinase inhibitor abemaciclib-induced hepatotoxicity: insight on the molecular mechanisms in HepG2/THP-1 co-culture model. Toxicol Lett. 2024;391:1-12. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2023.11.005
13Imamura C, Mushiroda T, Hosonaga M, et al. An exploratory study on prediction of risk for abemaciclib-induced interstitial lung disease or hepatotoxicity by specific human leukocyte antigen alleles [abstract]. J Clin Onc. 2024:42(16)(suppl):3087. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3087
Datum der letzten Prüfung: 13. April 2023