• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf Baricitinib und maligne Erkrankungen
• Inzidenz von malignen Erkrankungen in placebokontrollierten Studien und Langzeitexposition mit Baricitinib
• Inzidenz von Krebs bei Risikopatienten
• Inzidenz von Krebs bei anderen JAK-Inhibitoren
• Krebsrisiko in Patienten mit rheumatoider Arthritis
• Genotoxizität und Karzinogenität von Baricitinib
• Referenzen
• Appendix: Integrierte Analyse-Datensätze aus den klinischen Studien

Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für maligne Erkrankungen, einschließlich Lymphomen, erhöhen.1

Lymphome und andere maligne Erkrankungen wurden bei Patienten unter einer Behandlung mit Januskinase-Inhibitoren (JAK), einschließlich Baricitinib, berichtet.1

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Rate von malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkarzinom, Lymphom und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), beobachtet.1

Bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. bestehendes Malignom oder Malignom in der Vorgeschichte) sollte Baricitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.1

Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für jene mit Risikofaktoren für Hautkrebs.1

Baricitinib wurde bei einer Exposition von bis zu 14.744 Patientenjahren und bis zu 9,3 Jahren untersucht. Eine Übersicht über die Datensätze, die zur Bewertung der Sicherheit in den klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis verwendet werden, finden Sie in Integrierte Analysedatensätze zur Bewertung der Sicherheit in klinischen Studien mit rheumatoider Arthritis. Alle Inzidenzraten (IR) wurden als Anzahl der Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre (PY) berechnet.2

Die Inzidenzraten von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC), blieben über die Zeit stabil.2

Inzidenz von malignen Erkrankungen ohne NMSC nach MedDRA High-Level Begriffen im All-BARI-RA-Datensatz beschreibt die Inzidenz von malignen Erkrankungen ohne NMSC nach hochrangigen MedDRA High-Level Begriffen im All-BARI-RA-Datensatz.

Die am häufigsten berichteten Arten von Malignomen waren

• respiratorisch und mediastinal,
• Brust und
• gastrointestinal.2

Im All-BARI-RA-Datensatz berichteten 50 Patienten über Fälle von NMSC, was einer IR von 0,3 pro 100 PYs entspricht.2 Eine Zusammenfassung der NMSC im All-BARI-RA-Datensatz finden Sie in Überblick über den nicht-melanozytären Hautkrebs im All-BARI-RA-Datensatz.

Wie in Überblick über den nicht-melanozytären Hautkrebs im All-BARI-RA-Datensatz gezeigt, stieg die IR für NMSC im Laufe der Zeit nicht an.2

Im All-BARI-RA-Datensatz wurden 2619 von 3770 Patienten als gefährdet eingestuft. Dies war definiert als 

• ≥65 Jahre alt oder
• mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren:
  • atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung,
  • Diabetes mellitus,
  • Bluthochdruck,
  • aktuelles Rauchen,
  • HDL-Cholesterin (Lipoprotein hoher Dichte) von weniger als 40 mg/dl,
  • Body-Mass-Index von mindestens 30,
  • schlechte Beweglichkeit auf der EuroQol-5-Dimension und
  • Malignität in der Vorgeschichte ( Inzidenz von Malignität bei Risikopatienten mit rheumatoider Arthritis).4

Eine große, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor (Tofacitinib) ergab eine höhere Krebsrate im Vergleich zu Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ab 50 Jahren mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor (Inzidenzrate für Krebs nach Studienbehandlung in der Surveillance-Studie ORAL ).3,6  

Insgesamt wurden 4362 Patienten randomisiert. Von diesen erhielten

• 1455 Tofacitinib 5 mg zweimal täglich
• 1456 Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und
• 1451 einen TNF-Inhibitor. 6

Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren war die Krebsinzidenz  bei den kombinierten Tofacitinib-Dosen höher als bei einem TNF-Inhibitor. Die Inzidenz für Krebs betrug 4,2 % (122 Patienten) für die kombinierten Tofacitinib-Dosen gegenüber 2,9 % (42 Patienten) für den TNF-Inhibitor (HR = 1,48; [95%-KI, 1,04 bis 2,09]).

Eine Nicht-Unterlegenheit von Tofacitinib wurde nicht gezeigt.6

Es gibt Hinweise darauf, dass chronische Entzündungen das Krebsrisiko erhöhen können. Rheumatoide Arthritis ist eine Quelle chronischer Entzündungen und kann eine Rolle bei der Erhöhung des Krebsrisikos spielen.7-9

Mehrere Studien deuten darauf hin, dass RA das Risiko für bestimmte bösartige Erkrankungen erhöhen kann, darunter

• lymphatische und myeloische Malignome
• Myelom und
• solide Tumoren der Niere, des Nasopharynx, der Schilddrüse und der Lunge.10,11

Um das Altern der Studienpopulation zu berücksichtigen, wurde ein standardisiertes Inzidenzverhältnis (SIR) berechnet, das das Verhältnis der beobachteten zur erwarteten Anzahl von Malignomen ohne NMSC darstellt, wobei altersspezifische Daten aus den Surveillance, Epidemiology, and End Results 17 (SEER17), 2013-2017 Krebsraten der US-Bevölkerung verwendet wurden.2,12

Maligne Ereignisse ohne NMSC in jeder 5-Jahres-Alterskategorie im All BARI RA-Datensatz, die auf SEER17-Daten basieren, sind in Maligne Erkrankungen ohne NMSC in 5-Jahres Alterskategorie im All BARI RA-Datensatz basierend auf SEER17-Daten dargestellt.

Insgesamt betrug die SIR für Baricitinib 1,07 (95% CI: 0,90, 1,26), was darauf hindeutet, dass die beobachtete Inzidenz von Malignität mit Baricitinib in klinischen RA-Studien ähnlich ist wie die Rate in der allgemeinen US-Bevölkerung nach Alterskontrolle. 2

Baricitinib war nicht genotoxisch

• im Bakterienmutagenitätsassay (Ames-Assay)
• im In-vitro-Chromosomenaberrationsassay unter Verwendung von kultivierten menschlichen Lymphozyten oder
• im In-Vivo-Mikronukleus-Assay bei Ratten.3,13

Baricitinib führte in 2-Jahres-Studien bei Ratten und 6-monatigen Studien bei transgenen Mäusen zur Karzinogenität zu keinen neoplastischen Veränderungen.3,13

Basierend auf den konventionellen Studien

• zur Sicherheitspharmakologie,
• zur Genotoxizität und
• zum kanzerogenen Potential

lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.1

Anmerkung: BARI 1 mg wurde in den Zulassungsstudien untersucht, ist bei erwachsenen Patienten jedoch nicht Bestandteil der Zulassung. Für Informationen zur zugelassenen Dosierung siehe Abschnitt 4.2 der Olumiant Fachinformation.