Blutungsereignisse, einschließlich tödlicher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Pirtobrutinib behandelt wurden, mit und ohne Thrombozytopenie. Die Patienten sollten auf Blutungsereignisse überwacht werden und bestimmte Situationen wie die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern oder Prä- und Post-Operation müssen zusätzlich berücksichtigt werden. Blutungsereignisse des Grades 3 oder 4 können Dosisunterbrechungen erfordern.1 

Vollständige Informationen hierzu finden Sie in der Fachinformation von Jaypirca, insbesondere unter den Abschnitten 

4.2 Dosierung und Art der Anwendung 
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 
4.8 Nebenwirkungen1 

Nachfolgend finden Sie weitere Informationen aus den klinischen Studien mit Schwerpunkt auf Inzidenz, Schweregrad, Beginn und dem Umgang mit Blutungsereignissen in klinischen Studien. Eine vollständige Beschreibung der im Folgenden genannten klinischen Studien finden Sie in Abschnitt 5.1 der Fachinformation.1

In der BRUIN-Studie wurden blutungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UEs) als UEs von besonderem Interesse (AESI) identifiziert und unter dem zusammengesetzten Begriff der Blutung analysiert, wobei zusätzliche aggregierte Analysen durchgeführt wurden, um Untergruppen von Blutungsereignissen zu untersuchen, die entweder mit Blutergüssen oder hämorrhagischen Ereignissen übereinstimmten. Diese Analysen basierten auf der bekannten Wirkung der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor-Wirkstoffklasse eines erhöhten Blutungsrisikos, das hauptsächlich zu geringgradigen Blutergüssen (Grad 1 oder 2) führt.2

Die aggregierte Analyse für AESI wurde für den zusammengesetzten Begriff Blutungen, Blutergüsse und Hämorrhagie durchgeführt, um die tatsächliche Häufigkeit und den Schweregrad dieser UE genau zu ermitteln. Die zusammengesetzten Begriffe wurden als AESI identifiziert auf Grundlage 

• des bekannten Sicherheitsprofils von Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapien
• der nicht-klinischen Toxikologie und
• der Sicherheitsdaten, die im Rahmen des Pirtobrutinib-Entwicklungsprogramms generiert wurden.2

In die BRUIN-Studie der Phase 1/2 wurden Patienten eingeschlossen, die über eine ausreichende Gerinnung verfügten. Diese wurde wie folgt definiert:

• aktivierte partielle Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT)
• partielle Thromboplastinzeit (partial thromboplastin time, PTT) und Prothrombinzeit (PT) oder
• International Normalised Ratio (INR) nicht größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN).2 

Patienten wurden in folgenden Fällen von der Studie ausgeschlossen:

• Wenn sie sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der angegebenen Studientherapie einer größeren Operation unterziehen mussten
• Wenn bei ihnen eine therapeutische Antikoagulationsbehandlung mit Warfarin erforderlich war oder
• Sie unter Behandlung mit einem BTK-Hemmer ein schweres Blutungsereignis erlitten, das als Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale definiert wurde:
  • Potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung
  • Blutungen, die mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen oder
  • Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom).2,4 

BRUIN ist eine globale, multizentrische Studie der Phase 1/2 zur Bewertung von Pirtobrutinib (LOXO-305) bei Patienten mit zuvor behandelter chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL, chronic lymphocytic leukemia), kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL, small lymphocytic lymphoma) oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), bei denen die Standardtherapie versagt hat oder nicht vertragen wurde (NCT03740529).4,5

Zum Datenstichtag am 31. Januar 2022 waren 725 Patienten für die Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie in die BRUIN-Studie aufgenommen, davon 164 Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL).

Die Sicherheitsbewertung der MCL-Patientenpopulation wurde anhand von 164 MCL-Patienten durchgeführt, die eine ≥1-Dosis Pirtobrutinib-Monotherapie in einer beliebigen Dosierung erhalten hatten. 

Eine Sicherheitsanalyse wurde auch für den Gesamtdatensatz zur Pirtobrutinib-Monotherapie durchgeführt, der definiert war als alle eingeschlossenen MCL-, CLL/SLL- und NHL-Patienten aus Phase 1 und Phase 2 der BRUIN-Studie, die ≥1 Dosis Pirtobrutinib erhalten hatten.3