Wie häufig traten Blutungen mit Jaypirca® (Pirtobrutinib) auf und wie wurden sie bei Mantelzell-Lymphom-Patienten in der BRUIN-Studie behandelt?
25 Patienten (15,2 %) berichteten Blutungen (jeglichen Schweregrades) als unerwünschtes Ereignis, und bei 6 Patienten (3,7 %) wurde aufgrund der Blutung die Dosis unterbrochen. Vor eine Ope, wurde die Behandlung für 3 bis 5 Halbwertszeiten ausgesetzt.
AT_DE_cFAQ_PIR091A_HEMORRHAGE_MCLWie sollten Blutungen bei Einnahme von Pirtobrutinib behandelt werden?
Blutungen (überwiegend schwache Blutungen), milde Formen von blauen Flecken und Blutungen, sind als leichte Nebenwirkung der Behandlung mit Arzneimitteln der Klasse der Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren bekannt.1
Bei mit Jaypirca behandelten Patienten sind Blutungsereignisse, einschließlich tödlicher Fälle, mit und ohne Thrombozytopenie aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse von Grad 3 oder höher, einschließlich gastrointestinaler Blutungen und intrakranialer Blutungen, wurden beobachtet.2
Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht werden. Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Anwendung von Jaypirca mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sollten Risiko und Nutzen abgewogen und eine zusätzliche Überwachung auf Anzeichen von Blutungen erwogen werden.2
Die Einnahme von Jaypirca mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten wurde nicht untersucht.2
Eine Dosisunterbrechung kann bei Blutungsereignissen 3. oder 4. Grades erforderlich sein.2
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Absetzens von Jaypirca für 3 bis 5 Tage vor und nach einer Operation sollte in Abhängigkeit von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko abgewogen werden.2
Behandlung von Blutungen bei Mantelzell-Lymphom (MCL)-Patienten in BRUIN
Richtlinien zur Behandlung von Blutungen während der Studie
In der BRUIN-Studie wurden Patienten auf Blutungsanzeichen und -symptome überwacht.1
Alle Patienten mussten sich in gleichmäßigen Abständen einem Standard-Blutbild und einer Überwachung der klinischen Chemie unterziehen. Ein Blutgerinnungspanel, das entweder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) mit Prohrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) umfasste, wurde als klinisch indiziert eingestuft.1,3
Darüber hinaus wurde die Behandlung bei Patienten, die sich während der Einnahme der Studienmedikation einem chirurgischen Eingriff unterzogen, für drei bis fünf Halbwertszeiten ausgesetzt.3
Dosierungsänderungen aufgrund des Auftretens von Blutungen
Unter den 164 Patienten mit MCL in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 kam es bei 6 Patienten (3,7 %) zu einer Dosisunterbrechung aufgrund eines blutungsbedingten unerwünschten Ereignisses. Bei dieser Patientenpopulation kam es aufgrund einer Blutung nicht zu einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Studienmedikation.1
Inzidenz, Schweregrad und Beginn von Blutungen bei Patienten mit MCL in BRUIN
Unter den 725 Patienten der BRUIN-Studie wurde bei 2,1 % über Hämatome (jeglichen Grades) berichtet, wobei bei 0,1 % der Patienten über Ereignisse ≥ Grad 3 berichtet wurde.1
Inzidenz von Blutungen bei Patienten mit MCL in BRUIN
Während der Therapie aufgetretene Blutungsereignisse, die bei ≥ 1 % der MCL-Patienten in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 auftraten1,4
Unerwünschte Blutungsereignisse |
MCL-Patienten, n (%)
(n = 164) |
Blutungen |
25 (15,2) |
Epistaxis |
5 (3,0) |
Hämaturie |
2 (1,2) |
Hämatom |
2 (1,2) |
Bindehautblutung |
2 (1,2) |
Rektale Blutung |
2 (1,2) |
Blutung des oberen GI-Trakts |
2 (1,2) |
Abkürzungen: GI = gastrointestinal; AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities); MCL = Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma).
Schweregrad von Blutungen bei Patienten mit MCL in BRUIN
Schweregrad der unerwünschten Blutungsereignissebei MCL-Patienten in der BRUIN-Studie der Phase 1/2 enthält eine Zusammenfassung der Schweregrade der gemeldeten Blutungsereignisse (AE) in der MCL-Patientenpopulation. Die meisten der gemeldeten Fälle von unerwünschten Blutungsereignissen hatten einen Schweregrad von 1 oder 2. Bei drei Patienten (1,8 %) trat ein unerwünschtes Ereignis auf, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) eingestuft wurde. Es wurde jedoch davon ausgegangen, dass keines der SAEs mit der Studienmedikation in Zusammenhang stand.1
Schweregrad der unerwünschten Blutungsereignissebei MCL-Patienten in der BRUIN-Studie der Phase 1/21
Grad
|
MCL-Patienten, n (%)
(N = 164)
|
Grad 1 |
13 (7,9) |
Grad 2 |
6 (3,7) |
Grad 3 |
5 (3,0) |
Grad 4 |
0 |
Grad 5 |
1 (0,6) |
Abkürzungen: CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events); MCL = Mantelzell-Lymphom; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Einsetzen von Blutungen bei Patienten mit MCL in BRUIN
Zeit bis zum ersten Auftreten einer Blutung beiPatienten mit MCL in der BRUIN-Studie der Phase 1/21
Zeit bis zum ersten Auftreten |
MCL-Patienten
(N = 164) |
Mediane Zeit bis zum ersten Auftreten, Wochen (Bereich) |
7,57 (0,1-56,6) |
Zeit bis zum ersten Auftreten (Wochen), n (%)
|
< 1 bis 4 |
8 (4,9) |
> 4 bis 8 |
5 (3,0) |
> 8 bis 12 |
4 (2,4) |
> 12 |
6 (3,7) |
Abkürzungen: MCL = Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma); MedDRA = medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Blutungen und Gerinnung
In die BRUIN-Studie der Phase 1/2 wurden Patienten eingeschlossen, die über eine ausreichende Gerinnung verfügten. Diese wurde wie folgt definiert:
- aktivierte partielle Thromboplastinzeit (activated partial thromboplastin time, aPTT)
- partielle Thromboplastinzeit (partial thromboplastin time, PTT) und Prothrombinzeit (PT) oder
- International Normalised Ratio (INR) nicht größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (upper limit of normal, ULN).1
Patienten wurden in folgenden Fällen von der Studie ausgeschlossen:
- Wenn sie sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der angegebenen Studientherapie einer größeren Operation unterziehen mussten
- Wenn bei ihnen eine therapeutische Antikoagulationsbehandlung mit Warfarin erforderlich war oder
- Sie unter Behandlung mit einem BTK-Hemmer ein schweres Blutungsereignis erlitten, das als Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale definiert wurde:
- Potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung
- Blutungen, die mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen oder
- Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom).1,3
Sicherheitsanalysepopulation für Mantelzell-Lymphom
BRUIN ist eine globale, multizentrische Studie der Phase 1/2 zur Bewertung von Pirtobrutinib (LOXO-305) bei Patienten mit zuvor behandelter chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL, chronic lymphocytic leukemia), kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL, small lymphocytic lymphoma) oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), bei denen die Standardtherapie versagt hat oder nicht vertragen wurde (NCT03740529).3,5
Zum Datenstichtag 31. Januar 2022 waren 725 Patienten in die BRUIN-Studie zur Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie aufgenommen, davon 164 Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die Sicherheitsbewertung der MCL-Patientenpopulation wurde anhand von 164 MCL-Patienten durchgeführt, die ≥ 1 Dosis einer Pirtobrutinib-Monotherapie (alle Dosisstufen) erhalten hatten.1,6
Referenzen
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Jaypirca [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
3Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
4Jaypirca [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2023.
5A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated March 8, 2023. Accessed September 15, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
6Wang ML, Shah NN, Jurczak W, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed/refractory mantle cell lymphoma: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Poster presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, Louisiana. Accessed December 10, 2022.
Datum der letzten Prüfung: 15. Dezember 2022