Bei mit Pirtobrutinib behandelten Patienten sind Blutungsereignisse, einschließlich tödlicher Fälle, mit und ohne Thrombozytopenie aufgetreten. Schwere Blutungsereignisse von Grad 3 oder höher, einschließlich gastrointestinaler Blutungen und intrakranialer Blutungen, wurden beobachtet.1

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht werden. Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Anwendung von Pirtobrutinib mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sollten Risiko und Nutzen abgewogen und eine zusätzliche Überwachung auf Anzeichen von Blutungen erwogen werden.1

Die Einnahme von Pirtobrutinib mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten wurde nicht untersucht.1

Eine Dosisunterbrechung kann bei Blutungsereignissen 3. oder 4. Grades erforderlich sein. 1

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Absetzens von Pirtobrutinib für 3 bis 5 Tage vor und nach einer Operation sollte in Abhängigkeit von der Art der Operation und dem Blutungsrisiko abgewogen werden.1

Die Einnahme von Pirtobrutinib sollte bis zur Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand unterbrochen werden, wenn beim Patienten folgendes Ereignis auftritt:1

• Grad 3 Neutropenie mit Fieber und/oder Infektion
• Grad 4 Neutropenie mit einer Dauer von ≥ 7 Tagen
• Grad 3 Thrombozytopenie mit Blutungen
• Grad 4 Thrombozytopenie
• Grad 3 oder 4 nicht hämatologische Toxizität

Eli Lilly and Company kann keine Empfehlung für die Behandlung von Blutungsereignissen geben. Der behandelnde Arzt kann die bereitgestellten Informationen, die Vorgeschichte des Patienten und andere Begleitmedikationen sowie andere individuelle Faktoren bei der Formulierung einer Beurteilung und eines Ansatzes verwenden. Der behandelnde Arzt sollte mögliche Risiken und Vorteile von Behandlungsoptionen abwägen und angemessen überwachen. 

Die Patientenpopulation, die in die Studie CLL-321 aufgenommen wurde, hatte zu Studienbeginn möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Blutungen aufgrund von2 

• Komplikationen der Grunderkrankung wie Thrombozytopenie,
• medizinischen Begleiterkrankungen und der
• Einnahme von Begleitmedikationen.

Blutungen, vor allem geringgradige, nicht schwerwiegende Ereignisse von Blutergüssen und Blutungen, sind eine bekannte Wirkung der BTK-Hemmer-Therapie.2

Bei der Studie CLL-321 handelt es sich um eine globale, randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirtobrutinib 200 mg täglich als kontinuierliche Monotherapie mit 2 Vergleichstherapien nach Wahl des Prüfarztes verglichen wird: entweder Idelalisib plus Rituximab (IdelaR) oder Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem Lymphom (SLL), die zuvor mit mindestens einem kovalenten Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer (NCT04666038) behandelt wurden.3

Zum Datenstichtag am 29. August 2024  waren 225 Patienten mit CLL oder SLL randomisiert und hatten mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten (Pirtobrutinib-Monotherapie [n=116]; IdelaR oder BR [n=109]) und alle diese Patienten wurden in die Sicherheitsanalyse einbezogen.2

Eine integrierte Sicherheitsanalyse wurde durchgeführt bei allen Patienten, die in der Studie CLL-321 mindestens 1 Dosis Pirtobrutinib erhielten (Datenstichtag 29. August 2024) und einer Untergruppe von Patienten, die Pirtobrutinib in der Phase-1/2-Studie BRUIN erhielten (Patienten mit CLL/SLL, Mantelzell-Lymphom oder anderen Non-Hodgkin-Lymphomen, die eine Pirtobrutinib-Monotherapie in einer Anfangsdosis von 200 mg täglich ohne anschließende Dosissteigerung erhielten; Datenstichtag 5. Mai, 2023).2 

In der CLL-321 Studie wurden unerwünschte Blutungsereignisse unter Oberbegriffen wie Blutergüsse, Blutungen sowie Petechien und Purpura kategorisiert und als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESI) identifiziert, um Untergruppen von Blutungsereignissen zu untersuchen.2

Die AESI-Aggregattermanalyse wurde für die Oberbegriffe durchgeführt, um die tatsächliche Häufigkeit und den Schweregrad der identifizierten Nebenwirkungen auf der Grundlage des 

• bekannten Sicherheitsprofils von BTK-Inhibitor-Therapien,
• der nichtklinischen Toxikologie und
• der Sicherheitsdaten, die im Rahmen des Pirtobrutinib-Entwicklungsprogramms generiert wurden,

genau zu ermitteln.2

Inzidenz von unerwünschten Blutungsereignissen bei Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321 fasst die Inzidenz von unerwünschten Blutungsereignissen bei Patienten zusammen, die in die Sicherheitsanalyse in der CLL-321 Studie einbezogen wurden.

Von den 690 Patienten, die in das integrierte Sicherheitsanalyse-Set aufgenommen wurden, berichteten 1

• 20,3 % über Blutungen (jeden Grades) als unerwünschtes Ereignis und 
• 19,7 % über Blutergüsse (jeden Grades) als unerwünschtes Ereignis. 

Unter den unerwünschten Blutungsereignissen gab es Meldungen von2

• 4 Patienten (3,4 %) im Pirtobrutinib-Arm über Blutungen, die als schwerwiegend eingestuft wurden, und von denen 2 (1,7 %) als behandlungsbedingt eingestuft wurden,
• 1 Patient (0,9 %) im IdelaR/BR-Arm über Blutungen, die als schwerwiegend, aber nicht als behandlungsbedingt eingestuft wurden, und
• 1 Patient (0,9 %) im Pirtobrutinib-Arm über Petechien und Purpura, die als schwerwiegend eingestuft wurden, aber nicht im Zusammenhang mit der Behandlung standen.

Schweregrad der unerwünschten Blutungsereignisse bei Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321 fasst den Schweregrad der berichteten unerwünschten Blutungsereignisse in der Studie CLL-321 zusammen.

In dem integrierten Sicherheitsanalyse-Set, in das 690 Patienten eingeschlossen waren, hatten1

• 2,8 % der Blutungen einen Schweregrad von ≥3, und 
• 0,3 % der Blutergüsse einen Schweregrad von ≥3.

Tödliche Nebenwirkungen wurden bei 0,3 % der Patienten (2 Patienten) wegen Blutungen beobachtet.1

Therapieänderungen aufgrund unerwünschter Blutungsereignisse bei Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321     fasst die Anzahl der Patienten zusammen, bei denen die Dosis aufgrund eines unerwünschten Blutungsereignis unterbrochen, reduziert oder abgebrochen wurde.

Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschte Blutungsereignisse bei Patienten in der Phase-3 Studie CLL-321 fasst die Zeit bis zum ersten Auftreten von Blutergüssen, Hämorrhagien sowie Petechien und Purpura zusammen.