Anteil der Patienten, bei denen arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) berichtet wurden, darunter Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und ischämischer Schlaganfall:

• 52 von 1193 (4,36 %) Patienten, die Abemaciclib erhielten, und 13 von 552 (2,36 %) Patienten in den Kontrollarmen der Studien zu metastasiertem Brustkrebs1-4
• 44 von 2791 (1,58 %) Patienten, die Abemaciclib erhielten, und 36 von 2800 (1,29 %) Patienten im Kontrollarm der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium3,5 und
• 61 (70 Ereignisse) von etwa 146.300 (0,048 %) Patienten, die nach der Marktzulassung im unter realen Bedingungen Abemaciclib erhielten.3

Die Inzidenz von ATE liegt innerhalb des in der Literatur erwarteten Bereichs für Brustkrebspatienten.6

Bitte beachten Sie, dass die für die Studien zu metastasiertem Brustkrebs vorgelegten Zahlen Patienten aus der MONARCHplus-Studie umfassen, für die derzeit keine Zulassung in der Europäischen Union besteht.7

• Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse in Studien zu metastasiertem Brustkrebs (MONARCH 2, MONARCH 3, MONARCHplus)
• Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse in der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium (monarchE) 
• Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse in Analysen nach der Marktzulassung
• Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse in der Literatur
• Epidemiologie arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Brustkrebspatienten
• Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung aus der Fachinformation
• Behandlung arterieller thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Myokardinfarkt
• Referenzen

Im Rahmen der laufenden Sicherheitsüberwachung haben wir zunächst in einem gepoolten klinischen Datensatz für drei randomisierte, kontrollierte Studien zu metastasiertem Brustkrebs (MONARCH 2, MONARCH 3 und MONARCHplus) ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) jeglichen Grades im Arm mit Abemaciclib plus endokriner Therapie im Vergleich zum Arm mit Placebo plus endokriner Therapie festgestellt.

Da jedoch Abemaciclib plus endokrine Therapie im Vergleich zu Placebo plus endokriner Therapie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verlängerte, hatten die Patienten eine deutlich längere Nachbeobachtungsphase und folglich eine längere Zeit bis zur Beobachtung eines ATE.

Im Vergleich zu ET allein betrug die mediane Verlängerung des progressionsfreien Überlebens 7,2 Monate in MONARCH 2 und 13,4 Monate in MONARCH 3. Die mediane Verlängerung des Gesamtüberlebens betrug 8,6 Monate in MONARCH 2 und der beobachtete Unterschied 13,1 Monate in MONARCH 3 (statistisch nicht signifikant). Alle Studien zu metastasiertem Brustkrebs erreichten den primären Endpunkt des PFS.4,8-11

Nach Anpassung hinsichtlich dieser längeren Exposition waren die Differenzen der ATE zwischen den Behandlungsgruppen statistisch nicht mehr signifikant.1-4

Weitere Details finden Sie unter Relative Risiken von ATE in der gepoolten Sicherheitspopulation von MONARCH 2, MONARCH 3 und MONARCHplus. Die Tabelle umfasst Ereignisse aus der MONARCHplus-Studie, für die derzeit keine Zulassung in der Europäischen Union besteht.

Bei den 52 ATE in den Abemaciclib-Behandlungsarmen der Studien zu metastasiertem Brustkrebs handelte es sich

• in 19 Fällen um einen ischämischen Schlaganfall
• in 7 Fällen um einen Myokardinfarkt
• in 6 Fällen um eine Myokardischämie 
• in 20 Fällen um andere Ereignisse.1-4

Prävalenz wichtiger Risikofaktoren für die Entwicklung eines ATE bei Patienten mit mindestens 1 ATE in MONARCH 2, MONARCH 3, MONARCHplus und monarchE zeigt die Risikofaktoren von Patienten, die in den Studien zu metastasiertem Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium mindestens ein ATE hatten.1-5,12

Die Inzidenzraten arterieller thromboembolischer Ereignisse in der Studie monarchE zu frühem Brustkrebs waren im Vergleich zur alleinigen endokrinen Standardtherapie niedriger als in den Studien zu metastasiertem Brustkrebs (MONARCH 2, MONARCH 3 und MONARCHplus) und statistisch nicht signifikant. Weitere Details finden Sie unter Relative Risiken von ATE in der Sicherheitspopulation von monarchE.3,5

Bei den 44 ATE, die im Abemaciclib-Behandlungsarm der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium auftraten, handelte es sich

• in 11 Fällen um eine Myokardischämie
• in 9 Fällen um einen ischämischen Schlaganfall
• in 7 Fällen um einen Myokardinfarkt 
  
• in 17 Fällen um andere Ereignisse.3,5

Eine Übersicht über die Risikofaktoren bei Patienten, die in den Studien zu metastasiertem Brustkrebs und der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium mindestens 1 ATE hatten, finden Sie in Prävalenz wichtiger Risikofaktoren für die Entwicklung eines ATE bei Patienten mit mindestens 1 ATE in MONARCH 2, MONARCH 3, MONARCHplus und monarchE.

Weltweit wurden 70 arterielle thromboembolische Ereignisse bei 61 von etwa 146.300 Patienten berichtet, die nach der Marktzulassung Abemaciclib und ET erhielten (Daten erhoben bis zum 31. August 2022). Dies entspricht einer Melderate von 0,048 %. Dies ist als ein seltenes unerwünschtes Ereignis definiert, das gemäß den Informationen des Meldesystems mit einer geschätzten Häufigkeit von >= 0,01 % und < 0,1 % auftritt.3 

Die veröffentlichte Literatur lässt nicht darauf schließen, dass arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) eine konsistente Wirkung der Medikamentenklasse von CDK4/6-Inhibitoren sind. 13-17

Eine Metaanalyse von 7 randomisierten klinischen Phase-3-Studien mit CDK4/6-Inhibitoren (PALOMA-2/3, MONALEESA-2/3/7 und MONARCH 2/3) ergab ein gepooltes Wahrscheinlichkeitsverhältnis von 1,22 für alle arteriellen Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener Brustkrebs, die CDK4/6-Inhibitoren erhielten (95% CI: 0,47–3,18). Dieses Wahrscheinlichkeitsverhältnis ist im Vergleich zu den jeweiligen Armen mit ET plus Placebo statistisch nicht signifikant.14

Wir haben eine Disproportionalitätsanalyse der Datenbank des FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) durchgeführt und keine unverhältnismäßige Anzahl von Berichten über arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) für Abemaciclib oder die CDK4/6-Inhibitorklasse gefunden. Darüber hinaus gibt es keine etablierte Wirkung der Medikamentenklasse der CDK4/6-Inhibitoren und keine mechanistische Plausibilität für ATE.3 

In ähnlicher Weise führten Raschi et al. eine Disproportionalitätsanalyse der in der FAERS-Datenbank gemeldeten thromboembolischen Ereignisse durch und kamen zu einem ähnlichen Ergebnis, mit Ausnahme von Ribociclib, das ein Disproportionalitätssignal für „thromboembolische Ereignisse (sonstige)“ ergab (104; 1,25; 1,02–1,51). Laut Raschi et al. erfordert dieses Signal weitere Untersuchungen in größeren Vergleichsstudien.15

Weitere Zusammenfassungen von ATE bei realen Patienten, die mit Abemaciclib oder anderen CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden, finden Sie in Berichtete Inzidenz von ATE bei Patienten mit Brustkrebs in der Praxis, die mit einem oder mehreren CDK-4/6-Inhibitoren behandelt wurden.

Basierend auf einer gematchten Kohortenstudie mit 279.719 Patientenpaaren und gematchten krebsfreien Kontrollpersonen beträgt die kumulative Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Brustkrebspatienten

• 2,6 % (95 % CI: 2,5–2,7 %) über 6 Monate im Vergleich zu 1,9 % (95 % CI: 1,8–2,0 %) bei krebsfreien Kontrollpersonen und 
• 4,2 % (95 % CI: 4,0–4,3 %) über 1 Jahr im Vergleich zu 3,8 % (95 % CI: 3,6–3,9 %) bei krebsfreien Kontrollpersonen.6

Obwohl die Analyse verfügbarer Sicherheitsdaten keinen kausalen Zusammenhang zwischen Abemaciclib und arteriellen thromboembolischen Ereignissen (ATE) bestätigte, entschied sich Lilly aufgrund des numerischen Ungleichgewichts schwerwiegender ATE, das überwiegend in der Population mit metastasiertem Brustkrebs beobachtet wurde, die folgende Aktualisierung in Abschnitt 4.4 anzufordern: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung aus der Fachinformation (SmPC), in denen Sie auf dieses potenzielle Risiko hingewiesen werden:

In Studien zu metastasiertem Brustkrebs wurde ein potentiell erhöhtes Risiko für schwerwiegende arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs), einschließlich des ischämischen Schlaganfalls und Myokardinfarkts, beobachtet, wenn Abemaciclib in Kombination mit endokrinen Therapien verabreicht wurde. Die Vorteile und Risiken einer Fortsetzung der Abemaciclib-Therapie bei Patienten mit schwerwiegenden ATEs sollten berücksichtigt werden.7

Wir können keine spezifischen Behandlungsempfehlungen für arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE), einschließlich Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und ischämischen Schlaganfall, für Patienten geben, die mit Abemaciclib behandelt werden. Bitte befolgen Sie Ihre nationalen Richtlinien und berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken einer Fortsetzung der Behandlung mit Abemaciclib bei Patienten, bei denen ein schweres ATE auftritt.7