Wie schnitt Mounjaro® (Tirzepatid) im Vergleich zu Insulin Glargin als Zusatztherapie bei SURPASS-4 bei Patienten mit T2D und hohem kardiovaskulärem Risiko ab?

Inhalt

• Was ist SURPASS-4 und was waren die wichtigsten Ergebnisse?
• Zusammenfassung der SURPASS-4-Studie
• Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien
• Studiendesign
• Grundlegende Merkmale
• Behandlungsabbrüche
• Wirksamkeitsergebnisse
• Sicherheitsergebnisse

Was ist SURPASS-4 und was waren die wichtigsten Ergebnisse?

SURPASS-4 war eine 52-wöchige, offene, randomisierte Phase-3-Studie zum Vergleich von Tirzepatid 5, 10 und 15 mg einmal wöchentlich mit titriertem Insulin Glargin einmal täglich zusätzlich zu mindestens 1 und bis zu 3 oralen antihyperglykämischen Medikamenten (Metformin, Sulfonylharnstoffe oder Natrium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitoren) bei 2002 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.¹

Das primäre Ziel der Studie war zu zeigen, dass Tirzepatid 10 mg und/oder 15 mg Insulin Glargin täglich, hinsichtlich der mittleren Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen bei Patienten mit T2D und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko nicht unterlegen sind.¹ 

• Der primäre Endpunkt der Nichtunterlegenheit von Tirzepatid im Vergleich zu Insulin Glargin wurde erreicht.¹
• Darüber hinaus waren Tirzepatid 5, 10 und 15 mg nach 52 Wochen im Vergleich zu titriertem Insulin Glargin überlegen bei:¹
• der mittleren Veränderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert
• dem Anteil der Teilnehmer die HbA1c < 7,0 % erreichten und
• der mittleren Gewichtsveränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (AEs) bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, waren gastrointestinaler Natur und häufiger bei Tirzepatid als bei Insulin Glargin. Sie waren leicht bis mittelschwer, traten gewöhnlich während der Dosiseskalationsphase auf und nahmen bei kontinuierlicher Anwendung ab .¹ 

Episoden von Hypoglykämien waren bei Patienten, die Tirzepatid erhielten, geringer als bei Patienten, die Insulin Glargin erhielten. Bei Patienten, die Tirzepatid erhielten, wurden Hypoglykämien häufiger bei Teilnehmern beobachtet, die eine Hintergrundtherapie mit einem Sulfonylharnstoff erhielten.¹ 

In einer Population mit langjährigem Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zeigte Tirzepatid im Vergleich zu Insulin Glargin kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4).¹ 

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Zusammenfassung der SURPASS-4-Studie

Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien

Die wichtigsten Einschluss- und Ausschlusskriterien der SURPASS-4-Studie sind in zusammengefasst.

Tabelle 1. Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien der SURPASS-4-Studie¹ 

Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; HbA1c = glykiertes Hämoglobin; MI = Myokardinfarkt; OAM = orale antihyperglykämisches Arzneimittel; SGLT-2 = natriumabhängiger Glukosetransporter-2; T1D = Typ-1-Diabetes; T2D = Typ-2-Diabetes.

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Studiendesign

Die SURPASS-4 Studie randomisierte 2002 Teilnehmer in der Europäischen Union, Kanada, den Vereinigten Staaten von Amerika, Australien, Israel, Taiwan, Brasilien, Argentinien, und Mexiko in einem 1:1:1:3 Verhältnis um Tirzepatid 5, 10, oder 15 mg, oder Insulin Glargin mit mindestens 1 und nicht mehr als 3 Arten von OAMs (Metformin, Sulfonylharnstoffe oder SGLT-2-Hemmer) zu erhalten.¹

Der primäre Endpunkt der Studie war zu zeigen, dass Tirzepatid 10 und 15 mg Insulin Glargin hinsichtlich der mittleren Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen in Patienten mit T2D und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko nicht unterlegen sind.¹

Das Studiendesign umfasste einen 52-wöchigen Zeitraum. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich für 4 Wochen und wurde alle 4 Wochen in 2,5 mg Schritten gesteigert, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht war, was bis zu 20 Wochen dauerte. Die Anfangsdosis von Insulin Glargin betrug 10 IE/Tag und wurde nach einem Treat-to-Target-Algorithmus titriert, um einen Nüchtern-Serumglukosewert (FSG) von < 100 mg/dl zu erreichen.¹

Abbildung 1. SURPASS-4 Studiendesign¹ 

Abbildungsbeschreibung: Studienzeitraum I: 1 Woche Screening und 2-wöchige Lead-In-Phase. Studienzeitraum II: 52-wöchiger Behandlungszeitraum. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich über 4 Wochen und wurde alle 4 Wochen in 2,5-mg-Schritten gesteigert, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht war. Die Anfangsdosis von Insulin Glargin betrug 10 IE/Tag vor dem Schlafengehen und wurde auf einen Nüchtern-Serumglukosewert < 100 mg/dl titriert. Tirzepatid und Insulin Glargin wurden mit oder ohne Metformin ± Sulfonylharnstoff ± Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor verwendet. Studienzeitraum III: Die Behandlung wurde für maximal 104 Wochen fortgesetzt. Studienzeitraum IV: 4-wöchige Nachbeobachtungszeit zur Sicherheit.

Abkürzungen: FSG = Nüchternserumglukose; QD = einmal täglich; QW = einmal wöchentlich; SGLT-2i = Natrium-Glukose Cotransporter-2 Inhibitor; SU = Sulfonylharnstoff; TTT = Treat-to-Target;

^a Teilnehmer werden die Studienmedikation mindestens 12 Monate, aber nicht länger als 24 Monate erhalten. 

^b All Teilnehmer werden eine 801 Visite, sowie einen Sicherheits-Follow-Up 4 Wochen nach ihrer letzten Visite, bei der sie noch eine Studienmedikation erhielten, duchführen.
^c Die Anfangsdosis von Insulin Glargin beträgt 10 IE/Tag vor dem Schlafengehen, titriert auf ein FSG < 100 mg/dl, nach einem TTT-Algorithmus (Riddle et al. 2003). 

^d Die Patienten titrieren die Insulin Glargin Dosis wöchentlich und treffen die Dosisentscheidung mit dem Prüfarzt für die ersten 8 Wochen (Telefon oder Arztbesuch). Von Woche 8 bis Woche 16 setzen die Patienten die Titration durch eine telefonische Beratung oder einen Klinikbesuch jede zweite Woche fort, mit 3 Wochen zwischen den Besuchen 13 und 14.

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Grundlegende Merkmale

Baseline-Demografie und klinische Merkmale randomisierter Patienten waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (Tabelle 2). Allgemein hatten die Teilnehmer

• eine Diabetesdauer von 11,8 Jahren
• einen HbA1c von 8,52 % und
• ein Körpergewicht von 90,3 kg.¹ 

Die Studie umfasste 1738 (87 %) Teilnehmer mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte. Die am häufigsten berichteten Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren

• koronare Herzkrankheit (N = 880 [44 %])
• Myokardinfarkt (N = 646 [32 %]) und
• koronares Revaskularisationverfahren (N = 644 [32 %]).¹

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid wurde in der Subgruppe der Teilnehmer mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu Studienbeginn nicht spezifisch ausgewertet. 

Tabelle 2. SURPASS-4 Baseline-Demographie und klinische Merkmale^1,2

Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; CVD = kardiovaskuläre Erkrankung; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; FSG = Nüchternserumglukose; HbA1c = glykiertes Hämoglobin; LSM = Mittelwert nach kleinste Quadrate Schätzer; mITT = modifizierte Intention-to-Treat; SGLT-2i = Natrium-Glukose Cotransporter-2 Inhibitor; TZP = Tirzepatid. 

^a Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung, wenn nicht anders angegeben; alle randomisierten Teilnehmer die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten (mITT Population).

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Behandlungsabbrüche

Der Behandlungsabbruch in SURPASS-4 ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, waren gastrointestinale AEs der häufigste Grund für das Absetzen des Studienmedikaments.¹

Tabelle 3. Zusammenfassung der Behandlungsabbrüche bis zum Ende der Sicherheitsnachsorge in SURPASS-4¹

^a Daten sind dargestellt als n (%); alle randomisierten Teilnehmer. N = alle randomisierten Teilnehmer die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten (mITT Population).

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Wirksamkeitsergebnisse

Tirzepatid 5, 10 und 15 mg waren titriertem Insulin Glargin nach 52 Wochen überlegen bei (Tabelle 4)

• der mittleren Veränderung von HbA1c gegenüber dem Ausgangswert
• dem Anteil der Teilnehmer die HbA1c < 7,0 % erreichten und
• der mittleren Veränderung des Gewichts gegenüber dem Ausgangswert¹

Tabelle 4. SURPASS-4: Primäre und Sekundäre Endpunkte in Woche 52¹ 

Abkürzungen: FSG = Nüchternserumglukose; HbA1c = glykiertes Hämoglobin; LSM = Mittelwert nach kleinste Quadrate Schätzer; TZP = Tirzepatid; miTT = modifizierte Intention-to-Treat.

Hinweis: Die dargestellten Daten entstammen dem Wirksamkeits-Estimand, der den Behandlungseffekt vor Absetzen des Studienmedikaments bewertet, ohne beeinträchtigende Auswirkungen der antihyperglykämischen Rescue-Therapie. Fehlende Werte wurden mittels MMRM unter Verwendung der mITT-Population (Wirksamkeitsanalyse-Set) behandelt.

*p < 0,001 und **p < 0,0001 gegenüber Ausgangswert oder Insulin Glargin. 

^a Die Daten verstehen sich als LSM±SE, n (%) oder LSM (95 % CI) .

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Sicherheitsergebnisse

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, waren gastrointestinaler Natur. Sie waren leicht bis mittelschwer und traten in der Regel während der Dosiseskalationsphase auf und nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab. Eine Übersicht über unerwünschte Ereignisse und während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse (TEAEs) mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % in jeder Behandlungsgruppe finden Sie in Tabelle 5 bzw.Tabelle 6.¹

Tabelle 5. SURPASS-4: Überblick der unerwünschten Ereignisse bis Ende des Sicherheits-Follow-Up¹

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis; mITT = modifizierte Intention-to-treat; SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.

Anmerkung: Die Daten sind n (%) und stammen aus der mITT-Population (Sicherheitsanalysesatz). Teilnehmer können mehr als 1 Kategorie zugeordnet werden. 

^a Todesfälle werden ebenfalls als SAEs sowie als Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen erfasst.

Tabelle 6. Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % bis zum Ende der Sicherheitsnachbeobachtung in SURPASS-4¹ 

Abkürzungen: COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019; mITT = modifizierte Intention-to-treat.

Anmerkung: Die Daten sind dargestellt als n (%). mITT-Population (Sicherheitsanalyse-Set). Teilnehmer können mehr als einer Kategorie zugeordnet werden.

Episoden von Hypoglykämien wurden häufiger bei Teilnehmern beobachtet, die eine Hintergrundtherapie mit einem Sulfonylharnstoff erhielten. Die Gesamthäufigkeit von Hypoglykämien finden Sie in Tabelle 7.¹ 

Tabelle 7. SURPASS-4: Häufigkeit von Hypoglykämien bis Ende des Sicherheits-Follow-Up¹ 

Abkürzungen: BG = Blutglukose; mITT = modifizierte Intention-to-Treat.

Anmerkung: Daten sind dargestellt als n (%). mITT-Population (Sicherheitsanalyse-Set). Nach Ausgangswert einschließlich Sicherheits-Follow-up. Ausgeschlossen sind hypoglykämische Ereignisse, die nach Beginn einer neuen blutzuckersenkenden Therapie auftreten.

^a Episoden, die die Hilfe einer anderen Person erfordern, um aktiv Kohlenhydrate, Glucagon oder andere Wiederbelebungsmaßnahmen zu verabreichen.

In einer Population mit langjährigem Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zeigte Tirzepatid im Vergleich zu Insulin Glargin kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE-4, Tabelle 8).¹ 

Tabelle 8. SURPASS-4: Zusammenfassung von MACE-4 Ereignissen bis zum Ende des Sicherheits-Follow-Ups¹ 

Abkürzungen: MACE-4 = schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event); mITT = modifizierte Intention-to-Treat; mITT Population = alle randomisierten Teilnehmer, die mindestens 1 Studienmedikation erhielten; TZP = Tirzepatid. 

mITT Population (Sicherheitsanalyse-Set). Alle Ereignisse wurden vom Clinical Endpoint Committee bestätigt. 

^a Punktschätzung und 95 %-Konfidenzintervall der Hazard Rate beim Vergleich der gepoolten Tirzepatid Arme mit Insulin Glargin, die aus der Zeit-bis-zum-ersten-Ereignis-Analyse unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazards-Modells ermittelt wurden.

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Referenzen

1. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin Glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7
2. Data on file.