Wie schnitt Mounjaro® (Tirzepatid) im Vergleich zu Insulin Glargin als Zusatztherapie bei SURPASS-4 bei Patienten mit T2D und hohem kardiovaskulärem Risiko ab?

Inhalt

• Überblick über SURPASS-4
  • Wichtige Ein- und Ausschlusskriterien in SURPASS-4
  • Studiendesign von SURPASS-4
  • Ausgangsmerkmale der Studienteilnehmer in SURPASS-4
  • Wirksamkeitsergebnisse aus SURPASS-4
  • Sicherheitsergebnisse aus SURPASS-4
  • Behandlungsabbrüche während der Studie SURPASS-4
• Referenzen

Überblick über SURPASS-4

SURPASS-4 war eine 52-wöchige, offene, randomisierte Phase-3-Studie im Parallelgruppendesign, in der Tirzepatid 5, 10 und 15 mg einmal wöchentlich mit titriertem Insulin glargin einmal täglich verglichen wurde, jeweils zusätzlich zu mindestens einem und bis zu drei oralen Antidiabetika (oral antihyperglycemic medications, OAMs) [Metformin, Sulfonylharnstoffe oder Inhibitoren des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SGLT-2)] bei 2002 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.¹

Zurück zum Inhalt

Wichtige Ein- und Ausschlusskriterien in SURPASS-4

Die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien der Studie SURPASS-4 sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; HbA1c = Glykiertes Hämoglobin; MI = Myokardinfarkt; OAM = Orales Antidiabetikum (oral antihyperglycemic medication); SGLT-2 = Natrium-Glukose-Cotransporter-2; T1D = Typ-1-Diabetes; T2D = Typ-2-Diabetes.

Zurück zum Inhalt

Studiendesign von SURPASS-4

In der Studie wurden 2002 Studienteilnehmer aus der Europäischen Union, Kanada, den Vereinigten Staaten, Australien, Israel, Taiwan, Brasilien, Argentinien und Mexiko im Verhältnis 1:1:1:3 randomisiert und erhielten Tirzepatid 5, 10 oder 15 mg oder Insulin glargin, jeweils zusätzlich zu mindestens einem und bis zu drei OAMs (Metformin, Sulfonylharnstoffe oder SGLT-2-Inhibitoren).¹ 

Primäres Ziel der Studie war der Nachweis, dass Tirzepatid 10 mg und/oder 15 mg täglich verabreichtem Insulin glargin bei der mittleren Veränderung des Werts für glykiertes Hämoglobin (HbA1c) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 bei Personen mit T2D und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko nicht unterlegen ist.¹ 

Das Studiendesign von SURPASS-4 umfasste einen 52-wöchigen Studienzeitraum. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich über 4 Wochen und wurde alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg erhöht, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht war, was bis zu 20 Wochen dauerte (Abbildung 1). Die Anfangsdosis von Insulin glargin betrug 10 IU/Tag und wurde gemäß einem Treat-to-Target-Algorithmus mit dem Ziel einer Nüchtern-Serumglukose (fasting serum glucose, FSG) < 100 mg/dL titriert.¹ 

Abbildung 1. Studiendesign von SURPASS-4¹ 

Abbildungsbeschreibung: Studienphase I: 1-wöchiges Screening und 2-wöchige Vorlaufphase. Studienphase II: 52-wöchiger Behandlungszeitraum. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich über 4 Wochen und wurde alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg erhöht, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht war. Die Anfangsdosis von Insulin glargin betrug 10 IU/Tag zur Schlafenszeit und wurde auf einen Nüchternblutzucker < 100 mg/dL titriert. Tirzepatid und Insulin glargin wurden mit oder ohne Metformin ± Sulfonylharnstoff ± Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitor angewendet. Studienphase III: Fortsetzung der Behandlung über maximal 104 Wochen. Studienphase IV: 4-wöchiger Nachbeobachtungszeitraum zur Sicherheit.

Abkürzungen: FBG = Nüchternblutzucker (fasting blood glucose); QD = Einmal täglich (once daily); QW = Einmal wöchentlich (once weekly); SGLT-2i = Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitor; SU = Sulfonylharnstoff; TTT = Treat-to-Target.

^a Die Studienteilnehmer erhalten die Studienmedikation mindestens 12 Monate lang und werden nicht länger als 24 Monate behandelt.
^b Alle Studienteilnehmer absolvieren 4 Wochen nach ihrer letzten Behandlungsvisite die Visite 801, eine Sicherheitsnachbeobachtung ohne Studienmedikation.
^c Die Anfangsdosis von Insulin glargin beträgt 10 IU/Tag zur Schlafenszeit und wird gemäß einem TTT-Algorithmus (Riddle et al. 2003) auf einen FBG < 100 mg/dL titriert.
^d Die Patienten titrieren die Dosis von Insulin glargin wöchentlich und treffen die Dosisentscheidung in den ersten 8 Wochen gemeinsam mit dem Prüfarzt (telefonisch oder bei einer Visite in der Klinik). Von Woche 8 bis Woche 16 setzen die Patienten die Titration im Rahmen einer telefonischen Beratung oder einer Visite in der Klinik alle zwei Wochen fort, wobei zwischen den Visiten 13 und 14 ein Abstand von 3 Wochen liegt.

Zurück zum Inhalt

Ausgangsmerkmale der Studienteilnehmer in SURPASS-4

Die demografischen und klinischen Merkmale waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (Tabelle 2). Insgesamt wiesen die Studienteilnehmer im Mittel folgende Werte auf

• Diabetesdauer von 11,8 Jahren
• HbA1c von 8,52 % und
• Körpergewicht von 90,3 kg.¹

In die Studie wurden 1738 (87 %) Studienteilnehmer mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese eingeschlossen. Die am häufigsten berichteten kardiovaskulären Erkrankungen waren

• koronare Herzkrankheit (N = 880 [44 %])
• Myokardinfarkt (N = 646 [32 %]) und
• koronarer Revaskularisationseingriff (N = 644 [32 %]).¹

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirzepatid wurden nicht spezifisch in Subgruppen von Studienteilnehmern in Abhängigkeit von einer kardiovaskulären Erkrankung zu Studienbeginn untersucht.

Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; CVD = Kardiovaskuläre Erkrankung (cardiovascular disease); eGFR = Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; FSG = Nüchtern-Serumglukose (fasting serum glucose); HbA1c = Glykiertes Hämoglobin; mITT = Modifizierte Intention-to-treat; SGLT-2i = Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitor.

^a Die Daten sind als Mittelwert (SD) angegeben, sofern nicht anders angegeben. Die Daten umfassen alle randomisierten Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben (mITT-Population).

Zurück zum Inhalt

Wirksamkeitsergebnisse aus SURPASS-4

In Woche 52 waren Tirzepatid 5, 10 und 15 mg titriertem Insulin glargin überlegen hinsichtlich

• der mittleren Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert
• des Anteils der Studienteilnehmer, die einen HbA1c-Wert < 7,0 % erreichten, und
• der mittleren Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3).¹

Abkürzungen: FSG = Nüchtern-Serumglukose (fasting serum glucose); HbA1c = Glykiertes Hämoglobin; LSM = Kleinste-Quadrate-Mittelwert (least squares mean); mITT = Modifizierte Intention-to-treat.

Anmerkung: Die dargestellten Daten stammen aus dem Wirksamkeits-Estimand, der den Behandlungseffekt vor dem Absetzen der Studienmedikation ohne verzerrende Effekte einer antihyperglykämischen Rescue-Therapie bewertet. Fehlende Werte wurden mittels MMRM in der mITT-Population (Wirksamkeitsanalyseset) behandelt.

*p < 0,001 und **p < 0,0001 vs. Ausgangswert bzw. Insulin glargin.

^a Die Daten sind als LSM±SE, n (%) oder LSM (95 % KI) für den Behandlungsunterschied vs. Insulin glargin in Woche 52 angegeben.

^b Getestet auf Überlegenheit, kontrolliert für den Fehler 1. Art.

^c Getestet auf Nicht-Unterlegenheit, kontrolliert für den Fehler 1. Art.

Zurück zum Inhalt

Sicherheitsergebnisse aus SURPASS-4

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (adverse events, AEs) bei mit Tirzepatid behandelten Patienten waren gastrointestinaler Natur. Sie waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten in der Regel während der Dosiseskalationsphase auf und nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab. Eine Übersicht über die AEs und über die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (treatment-emergent adverse events, TEAEs) mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % in jeglicher Behandlungsgruppe ist in Tabelle 4 bzw. Tabelle 5 dargestellt.¹ 

Abkürzungen: AE = Unerwünschtes Ereignis (adverse event); mITT = Modifizierte Intention-to-treat; SAE = Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event); TEAE = Während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event).

Anmerkung: Die Daten sind als n (%) angegeben und stammen aus der mITT-Population (Sicherheitsanalyseset). Studienteilnehmer können in mehr als einer Kategorie gezählt werden. 

^a Todesfälle sind auch als SAEs sowie als Abbrüche aufgrund von AEs erfasst.

Abkürzungen: COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019 (coronavirus disease 2019); mITT = Modifizierte Intention-to-treat.

Anmerkung: Die Daten sind als n (%) angegeben. mITT-Population (Sicherheitsanalyseset). Studienteilnehmer können in mehr als einer Kategorie gezählt werden.

Hypoglykämische Episoden traten häufiger bei Studienteilnehmern mit einer Hintergrundtherapie mit einem Sulfonylharnstoff auf. Die Gesamthäufigkeit von Hypoglykämien ist in Tabelle 6 dargestellt.¹ 

Abkürzungen: BG = Blutzucker (blood glucose); mITT = Modifizierte Intention-to-treat.

Anmerkung: Die Daten sind als n (%) angegeben. mITT-Population (Sicherheitsanalyseset). Nach Studienbeginn einschließlich Sicherheitsnachbeobachtung. Ausgenommen sind hypoglykämische Ereignisse, die nach Beginn einer neuen blutzuckersenkenden Therapie auftraten.

^a Episoden, bei denen die Hilfe einer anderen Person zur aktiven Gabe von Kohlenhydraten oder Glukagon oder für andere Notfallmaßnahmen erforderlich war.

In einer Population mit langjährigem Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zeigte Tirzepatid im Vergleich zu Insulin glargin kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE-4) (Tabelle 7).¹ 

Abkürzungen: MACE-4 = Schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (major adverse cardiovascular event); mITT = Modifizierte Intention-to-treat; mITT-Population = Alle randomisierten Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.

mITT-Population (Sicherheitsanalyseset). Alle Ereignisse wurden vom Endpunktkomitee (Clinical Endpoint Committee) bestätigt. 

^a Punktschätzer und 95 % KI der Hazard Ratio für den Vergleich der gepoolten Tirzepatid-Arme mit Insulin glargin, ermittelt aus einer Time-to-First-Event-Analyse mittels Cox-Proportional-Hazards-Modell.

Zurück zum Inhalt

Behandlungsabbrüche während der Studie SURPASS-4

Die Behandlungsabbrüche in SURPASS-4 sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten waren gastrointestinal bedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) der häufigste Grund für das Absetzen der Studienmedikation.¹

^a Die Daten sind als n (%) in der Population aller randomisierten Studienteilnehmer angegeben.

Zurück zum Inhalt

Referenzen

1. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7
2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.