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Mounjaro® Tirzepatid
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Wie schnitt Mounjaro® (Tirzepatid) im Vergleich zu Placebo als Add-on zu titriertem Insulin glargin mit oder ohne Metformin bei Patienten mit T2D ab?
Tirzepatid 5, 10 und 15 mg waren Placebo bei der mittleren Veränderung des HbA1c, Nüchternserumglukose und Gewichts gegenüber dem Ausgangswert sowie dem Anteil der Teilnehmer, die nach 40 Wochen einen HbA1c von < 7,0 % erreichten, überlegen.
Inhaltsübersicht
Was ist SURPASS-5?
SURPASS-5 war eine 40-wöchige, doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie mit Tirzepatid 5, 10 und 15 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo bei 475 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2D) als Zusatz zu titriertem Insulin glargin mit oder ohne Metformin.1
Das primäre Ziel dieser Studie war es, zu zeigen, dass Tirzepatid 10 und/oder 15 mg in Zugabe zu titriertem Insulin glargin im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere Veränderung des HbA1c-Werts bis zur 40. Woche überlegen sind.1
In der SURPASS-5-Studie in Woche 40 waren Tirzepatid 5, 10 und 15 mg Placebo überlegen bei
- der mittlere Veränderung des HbA1c
- der mittlere Veränderung des FSG
- der mittleren Gewichtsänderung und
- dem Anteil der Teilnehmer, die einen HbA1c-Wert <7,0 % erreichten (Wichtige Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Woche 40 in SURPASS-5).1
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (UEs) für Tirzepatid waren gastrointestinaler Natur. Sie waren leicht bis mittelschwer, traten in der Regel während der Dosiseskalationsphase auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.1
Zusammenfassung der SURPASS-5-Studie
Wichtigste Einschluss- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien für diese Studie waren
- T2D
- glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥7,0% und ≤10,5% beim Screening
- Body-Mass-Index (BMI) ≥23 kg/m2 bei stabilen Gewicht
- eine stabile Dosis von Insulin Glargin einmal täglich (>0,25 I.E./kg/Tag or >20 I.E./Tag) mit oder ohne Metformin in den 3 Monaten vor dem Screening, und
- Notwendigkeit einer höheren Insulin Glargin Dosis zum Zeitpunkt der Randomisierung.1
Ausschlusskriterien für diese Studie waren
- Typ-1-Diabetes (T1D)
- Pankreatitis in der Vorgeschichte
- geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) <30 mL/min/1,73m2 (<45 mL/min/1,73m2 falls mit Metformin behandelt), und
- proliferative diabetische Retinopathie oder Makulopathie (oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie, die eine akute Behandlung erforderte) in der Vorgeschichte.1
Studiendesign
In der Studie wurden 475 Studienteilnehmer aus der Tschechischen Republik, Deutschland, Japan, Polen, Puerto Rico, der Slowakei, Spanien und den Vereinigten Staaten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert, um entweder Tirzepatid 5, 10 oder 15 mg oder Placebo als Zusatz zu Insulin glargin mit oder ohne Metformin zu erhalten.1
Das primäre Ziel dieser Studie war der Nachweis, dass Tirzepatid 10 und/oder 15 mg in Zugabe zu titriertem Insulin glargin im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere Veränderung des HbA1c-Werts bis zur 40. Woche überlegen sind.1
Das Studiendesign von SURPASS-5 umfasste einen 40-wöchigen Studienzeitraum, von dem bis zu 24 Wochen eine Dosis-Eskalationsphase waren. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich für 4 Wochen und wurde in Schritten von 2,5 mg alle 4 Wochen gesteigert, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht (SURPASS-5 Studiendesign) war. Insulin glargin wurde in allen Armen während der Insulintitrationsphase von Woche 5 bis 40 nach einem Treat-to-Target-Algorithmus mit dem Ziel einer Nüchtern-Serumglukose (FSG) <5,6 mmol/l titriert.1
Beschreibung der Abbildung : Studienzeitraum I: 1 Woche Screening und 2 Wochen Einführungsphase. Studienzeitraum II: 40-wöchige Behandlungsperiode. Die Anfangsdosis von Tirzepatid betrug 2,5 mg einmal wöchentlich für 4 Wochen und wurde in Schritten von 2,5 mg alle 4 Wochen eskaliert, bis die zugewiesene Dosis von 5, 10 oder 15 mg erreicht war. Das Placebo wurde einmal wöchentlich verabreicht. Tirzepatid und Placebo wurden zusammen mit einmal täglich verabreichtem Insulin glargin ± Metformin verabreicht. Studienzeitraum III: 4-wöchige Nachbeobachtungszeit zur Sicherheit.
Abkürzung: QW = einmal wöchentlich.
a Stabilisierungsperiode = erste 4 Wochen nach Randomisierung, mit eingeschränkten Anpassungen der Insulindosis. Insulin-glargin Titrationszeitraum Wochen 4 bis 40 (Ende der Behandlung/Ende der Studie), mit uneingeschränkten Anpassungen der Insulindosis. Erhaltungszeitraum = Wochen 24 bis 40 (Ende der Behandlung/Ende der Studie), der Zeitraum, in dem eine stabile Insulin-glargin Dosis erwartet wird.
Baseline-Demografie und klinische Merkmale randomisierter Patienten
Demographische Ausgangsdaten und klinische Charakteristika randomisierter Patienten finden Sie in SURPASS-5: Demografie und klinische Merkmale zu Studienbeginn.1
Parametera |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
Alter (Jahre) |
62 ± 10 |
60 ± 10 |
61 ± 10 |
61 ± 10 |
Weiblich, n (%) |
55 (47) |
47 (39) |
55 (46) |
54 (45) |
Männlich, n (%) |
61 (53) |
72 (61) |
65 (54) |
66 (55) |
Ethnische Herkunft, n (%) |
||||
Ureinwohner Amerikas oder Alaskas |
0 (0,0) |
1 (0,8) |
1 (0,8) |
0 (0,0) |
Kaukasisch |
95 (81,9) |
94 (79,7) |
94 (78,3) |
97 (81,5) |
Asiatisch |
20 (17,2) |
21 (17,8) |
22 (18,3) |
22 (18,5) |
Schwarz oder Afroamerikanisch |
1 (0,9) |
2 (1,7) |
3 (2,5) |
0 (0,0) |
Dauer des Diabetes (Jahre) |
14,1 ± 8,1 |
12,6 ± 6,2 |
13,7 ± 7,5 |
12,9 ± 7,4 |
HbA1c (%) |
8,30 ± 0,88 |
8,36 ± 0,83 |
8,23 ± 0,86 |
8,37 ± 0,84 |
≤8,0 %, n (%) |
52 (44,8) |
49 (41,5) |
52 (43,3) |
48 (40,0) |
>8,0 %, n (%) |
64 (55,2) |
69 (58,5) |
68 (56,7) |
72 (60,0) |
FSG, mmol/l (mg/dl) |
9,00 ± 2,97 (162,9 ± 53,9) |
9,04 ± 2,92 (162,3 ± 52,0) |
8,91 ± 3,04 (160,3 ± 54,2) |
9,13 ± 2,50 (164,1 ± 45,0) |
Verwendet Metformin, n (%) |
99 (85,3) |
99 (83,2) |
97 (80,8) |
99 (82,5) |
Insulin glargin Dosis, Median (IQR) |
||||
I.E. |
30,0 (24,0-45,0) |
29,0 (22,0-43,0) |
32,0 (22,0-47,0) |
30,0 (23,0-44,5) |
I.E./kg/Tag |
0,34 (0,28-0,46) |
0,32 (0,25-0,51) |
0,34 (0,26-0,49) |
0,36 (0,26-0,46) |
Gewicht (kg) |
95,8 ± 19,8 |
94,5 ± 22,2 |
96,3 ± 22,8 |
94,1 ± 21,8 |
BMI (kg/m2) |
33,6 ± 5,9 |
33,4 ± 6,2 |
33,4 ± 5,9 |
33,2 ± 6,3 |
Abkürzungen: BMI = Body-Mass-Index; FSG = Nüchternserumglukose; HbA1c = glykiertes Hämoglobin; IQR = Interquartilsabstand; mITT = modifizierte Intention-to-Treat.
aDaten sind Mittelwert ± Standardabweichung, wenn nicht anders angegeben; alle randomisierten Teilnehmer die mindestens 1 Dosis der Studienmedikation erhielten (mITT Population).
Behandlungsabbrüche
Eine Zusammenfassung der Behandlungsabbrüche in der SUPRASS-5-Studie finden Sie in SURPASS-5: Zusammenfassung der Behandlungsabbrüche. Über alle Behandlungsgruppen hinweg war der häufigste Grund für einen Behandlungsabbruch ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.1
Parametera |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
Allgemeine Behandlungsabbrüche |
11 (9,5) |
14 (11,8) |
22 (18,3) |
4 (3,3) |
aDaten sind n (%); Alle randomisierten Teilnehmer.
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Wirksamkeitsergebnisse
In der SURPASS-5-Studie waren Tirzepatid 5, 10 und 15 mg in Woche 40 Placebo überlegen bei
- der mittlere Veränderung des HbA1c
- der mittleren Veränderung der Nüchternserumglukose (FSG)
- der mittleren Veränderung des Gewichts, und
- dem Anteil der Teilnehmer die einen HbA1c <7,0 % erreichten. (Wichtige Wirksamkeitsendpunkte zu Studienbeginn und Woche 40 in SURPASS-5)1
Parameter |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
HbA1c, % |
||||
Ausgangswert |
8,29 ± 0,08 |
8,34 ± 0,08 |
8,22 ± 0,08 |
8,39 ± 0,08 |
Veränderung gegenüber Ausgangswert |
-2,23 ± 0,08 |
-2,59 ± 0,08 |
-2,59 ± 0,08 |
-0,93 ± 0,08 |
Unterschied zu Placeboa |
-1,30 (-1,52; -1,07)** |
-1,66 (-1,88; -1,43)** |
-1,65 (-1,88; -1,43)** |
-- |
Anteil der Teilnehmer, die die HbA1c Ziele erreichten, n (%) |
||||
<7,0 %a |
107 (93,04)** |
110 (97,35)** |
110 (94,02)** |
40 (33,90) |
≤6,5 %b |
92 (80,00)** |
107 (94,69)** |
108 (92,31)** |
20 (16,95) |
<5,7 %c |
30 (26,09)** |
54 (47,79)** |
73 (62,39)** |
3 (2,54) |
FSG, mmol/l (mg/dl) |
||||
Ausgangswert |
9,00 ± 0,27 (162,2 ± 4,81) |
9,04 ± 0,27 (162,9 ± 4,79) |
8,91 ± 0,26 (160,4 ± 4,75) |
9,13 ± 0,26 (164,4 ± 4,75) |
Veränderung gegenüber Ausgangswert |
-3,41 ± 0,14 (-61,4 ± 2,55) |
-3,77 ± 0,14 (-67,9 ± 2,55) |
-3,76 ± 0,15 (-67,7 ± 2,64) |
-2,16 ± 0,14 (-38,9 ± 2,49) |
Unterschied zu Placebo a |
-1,25 (-1,64; -0,86)** [-22,5 (-29,5; -15,4)]** |
-1,61 (-2,00; -1,22)** [-29,0 (-36,0; -22,0)]** |
-1,60 (-1,99; -1,20)** [-28,8 (-35,9; -21,6)]** |
-- |
Gewicht, kg |
||||
Ausgangswert |
95,5±2,02 |
95,4±2,03 |
96,2±2,00 |
94.1±1.99 |
Veränderung gegenüber Ausgangswert |
-6,2±0,58 |
-8,2±0,58 |
-10,9±0,59 |
1.7±0.57 |
Unterschied zu Placebo a |
-7,8 (-9,4; -6,3)** |
-9,9 (-11,5; -8,3)** |
-12,6 (-14,2; -11,0)** |
-- |
Anteil der Teilnehmer die Gewichtsverlust erreichten, n (%) |
||||
≥5 %b |
62 (53,91)** |
73 (64,60)** |
99 (84,62)** |
7 (5,93) |
≥10 %b |
26 (22,61)** |
53 (46,90)** |
60 (51,28)** |
1 (0,85) |
≥15 %b |
8 (6,96)* |
30 (26,55)* |
37 (31,62)** |
0 (0,00) |
Insulin glargind Dosis (I.E./Tag) |
||||
Ausgangswert |
34,3 ± 1,45 |
32,0 ± 1,34 |
35,0 ± 1,46 |
32,9 ± 1,36 |
Veränderung gegenüber Ausgangswert |
4,4 ± 2,46 |
2,7 ± 2,36 |
-3,8 ± 1,96 |
25,1 ± 3,73 |
Unterschied zu Placebob |
35,4 (-46,0; -22,8)** |
38,2 (-48,3; -26,1)** |
-49,3 (-57,7; -39,4)** |
-- |
Abkürzungen: FSG = Nüchternserumglukose; HbA1c = glykiertes Hämoglobin; LSM = Mittelwert nach kleinste Quadrate Schätzer; mITT = modifizierte Intention-to-treat; MMRM = gemischtes Modell für wiederholte Messwerte; TTT = Treat-to-Target.
Hinweis: Die dargestellten Daten entstammen dem Wirksamkeits-Estimand, der den Behandlungseffekt vor Absetzen des Studienmedikaments bewertet, ohne beeinträchtigende Auswirkungen der antihyperglykämischen Rettungstherapie. Fehlende Werte wurden mittels MMRM unter Verwendung der mITT-Population (Wirksamkeitsanalyse-Set) behandelt.
*p<0,05 and **p<0,001 gegenüber Placebo.
aAuf Überlegenheit getestet; auf Typ-1-Fehler kontrolliert.
bAuf Überlegenheit getestet; nicht auf Typ-1-Fehler kontrolliert.
cAuf Überlegenheit getestet; Tirzepatid 10 und 15 mg auf Typ-1-Fehler kontrolliert, Tirzepatid 5 mg nicht auf Typ-1-Fehler kontrolliert.
dInsulin Glargin wurde ab Woche 5 bis Woche 40 nach einem Treat-to-Target Algorithmus titriert um eine Nüchternserumglukose (FSG) < 100 mg/dl) zu erreichen.
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Sicherheitsergebnisse
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (AEs) für Tirzepatid waren gastrointestinaler Natur. Die meisten waren leicht bis mittelschwer, traten in der Regel während der Dosiseskalationsphase auf und nahmen im Laufe der Zeit ab. Eine Übersicht über unerwünschte Ereignisse und derbehandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse mit einer Häufigkeit von ≥5 % finden Sie in SURPASS-5: Überblick der unerwünschten Ereignisse in 40 Wochen und SURPASS-5: Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse mit ≥5 % Häufigkeit in 40 Wochen.1
Parametera |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
Patienten mit ≥1 TEAE |
85 (73,3) |
81 (68,1) |
94 (78,3) |
81 (67,5) |
SAE |
9 (7,8) |
13 (10,9) |
9 (7,5) |
10 (8,3) |
Todesfall |
0 |
0 |
0 |
0 |
AEs die zum Abbruch der Studienbehandlung führten |
7 (6,0) |
10 (8,4) |
13 (10,8) |
3 (2,5) |
Abkürzungen: SAE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; TEAE = behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.
aDaten sind n (%); Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten, mit allen Daten vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Sicherheitsnachbeobachtung (Sicherheitsanalyse-Set). Patienten können in mehr als 1 Kategorie gezählt werden.
Parametera |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
Diarrhö |
14 (12,1) |
15 (12,6) |
25 (20,8) |
12 (10,0) |
Nasopharyngitis |
18 (15,5) |
8 (6,7) |
15 (12,5) |
23 (19,2) |
Übelkeit |
15 (12,9) |
21 (17,6) |
22 (18,3) |
3 (2,5) |
Verringerter Appetit |
8 (6,9) |
15 (12,6) |
17 (14,2) |
2 (1,7) |
Erbrechen |
8 (6,9) |
9 (7,6) |
15 (12,5) |
3 (2,5) |
Dyspepsie |
8 (6,9) |
10 (8,4) |
6 (5.0) |
2 (1,7) |
Obstipation |
7 (6,0) |
8 (6,7) |
8 (6,7) |
2 (1,7) |
Rückenschmerzen |
6 (5,2) |
6 (5,0) |
4 (3,3) |
7 (5,8) |
Hyperglykämie |
2 (1,7) |
0 (0,0) |
1 (0,8) |
16 (13,3) |
Aufstoßen |
6 (5,2) |
4 (3,4) |
7 (5,8) |
1 (0,8) |
Lipase erhöht |
4 (3,4) |
2 (1,7) |
10 (8,3) |
2 (1,7) |
Flatulenz |
3 (2,6) |
6 (5,0) |
7 (5,8) |
0 (0,0) |
Arthralgie |
6 (5.2) |
4 (3,4) |
3 (2,5) |
2 (1,7) |
Hypertonie |
3 (2,6) |
3 (2,5) |
1 (0,8) |
7 (5,8) |
Abkürzung: TEAE = behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.
aDie Daten beziehen sich auf n (%) der TEAE mit einer Häufigkeit von ≥5 % in jedem Arm; Sicherheitsanalyse-Set. Patienten können in mehr als 1 Kategorie gezählt werden.
Die Häufigkeit von Hypoglykämie finden Sie in SURPASS-5: Häufigkeit von Hypoglykämie in 40 Wochen.
Parametera |
Tirzepatid 5 mg |
Tirzepatid 10 mg |
Tirzepatid 15 mg |
Placebo |
Hypoglykämie (BG ≤70 mg/dl oder 3,9 mmol/l) |
70 (60,3) |
75 (63,0) |
72 (60,0) |
73 (60,8) |
Hypoglykämie (BG <54 mg/dl oder 3,0 mmol/l) |
18 (15,5) |
23 (19,3) |
17 (14,2) |
15 (12,5) |
Schwerwiegende Hypoglykämieb |
0 |
2 (1,6) |
1 (0,8) |
0 |
Abkürzungen: BG = Blutglukose.
aDaten sind n (%); mITT Population (Sicherheitsanalyse-Set). Anmerkung: Patienten können mehr als einer Kategorie zugeordnet werden. Sicherheitsanalyse-Set = alle verfügbaren Daten aus Studienperiode II oder II aus der mITT Population, unabhängig von der Einhaltung des Studienmedikaments oder der Anwendung einer neuen antihyperglykämischen Medikation.
bEpisoden, die die Hilfe einer anderen Person erfordern, um Kohlenhydrate, Glukagon oder andere belebende Maßnahmen zu verabreichen.
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Referenzen
1Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(6):534-545. https://doi.org/10.1001/jama.2022.0078
2Data on file.
Datum der letzten Prüfung: 06. September 2022