Überempfindlichkeit ist eine häufige, schwerwiegende Nebenwirkung von Selpercatinib, die eine sofortige Aussetzung von Selpercatinib und den Beginn einer Kortikosteroidbehandlung erfordert. Abschnitt 4.2 der Fachinformation enthält vollständige Informationen zum Management. 

Abschnitt 4.8 der Fachinformation enthält weitere Einzelheiten zur Häufigkeit und zum Zeitpunkt des Auftretens. 

Die vollständigen Informationen finden Sie in der Fachinformation von Retsevmo, insbesondere in:

Abschnitt 4.2: Dosierung und Art der Anwendung
Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Abschnitt 4.8: Nebenwirkungen 

Nachfolgend finden Sie zusätzliche Daten aus klinischen Studien, einschließlich Informationen über Inzidenz, Schweregrad, Management und Wirkmechanismus von Überempfindlichkeitsreaktionen. Eine vollständige Beschreibung der klinischen Studien, auf die Bezug genommen wird, ist in Abschnitt 5.1 der Fachinformation enthalten. 

Überempfindlichkeit ist ein Cluster-Begriff, der Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit umfasst.1

In LIBRETTO-001 wurde Arzneimittelüberempfindlichkeit als eine Konstellation von Symptomen und Befunden definiert, die durch einen makulo-papulösen Ausschlag gekennzeichnet ist, dem häufig Fieber mit begleitenden Arthralgien oder Myalgien vorausgeht, gefolgt von mindestens einem oder mehreren der folgenden Anzeichen und Symptome:

• Häufig Thrombozytopenie und/oder erhöhter Aspartataminotransferase/Alaninaminotransferase-Spiegel und
• Seltener: verminderter Blutdruck, Tachykardie und/oder erhöhte Kreatininwerte.2

Überempfindlichkeit trat bei 6 % der Patienten auf, die in LIBRETTO-001 Selpercatinib erhielten, einschließlich Überempfindlichkeit 3. Grades bei 1,9 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen lag typischerweise zwischen dem 7. und 21. Tag der Therapie.1

LIBRETTO-001 war eine einarmige Phase-1/2-Studie, an der sowohl Patienten mit Vorbehandlungen als auch behandlungsnaive Patienten teilnahmen.2,3

LIBRETTO-431 war eine randomisierte Phase-3-Studie bei Patienten mit behandlungsnaivem NSCLC.  Der Kontrollarm bestand aus einem Behandlungsschema mit einem platinhaltigen Wirkstoff plus Pemetrexed mit oder ohne Pembrolizumab. Patienten im Kontrollarm hatten die Möglichkeit, auf Selpercatinib umzusteigen, wenn eine Progression der Erkrankung eingetreten war. Insgesamt 36 Patienten, die Pembrolizumab erhalten hatten (ca. 60 %), wechselten zu Selpercatinib.4

In LIBRETTO-001 und LIBRETTO-431 kam es bei 17 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten mit einer Vorgeschichte einer Immun-Checkpoint-Inhibitor(ICI)-Therapie zu einer Überempfindlichkeit. Überempfindlichkeit bei mit Selpercatinib behandelten Patienten mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie in der Vorgeschichte enthält einen Überblick über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die Selpercatinib in LIBRETTO-001 oder in der Intent-to-Treat-Pembrolizumab-Gruppe erhielten.1

In einer speziellen Sicherheitsclusteranalyse der gesamten Sicherheitsdaten mit Stand vom Dezember 2019 (n = 329) wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei 30 Patienten anhand definierter Kriterien identifiziert. Bei 24 Patienten, von denen 22 in der NSCLC-Kohorte waren, trat eine mit Selpercatinib zusammenhängende Überempfindlichkeitsreaktion auf. Von den 22 Patienten hatten 17 eine ICI-Therapie in der Vorgeschichte. Inbegriffen sind die Therapien, die die Gesamtgruppe der Patienten mit vorheriger ICI-Therapie (N = 152) erhalten hat

• Atezolizumab
• Avelumab
  
• Cemiplimab
• Durvalumab
• Nivolumab
• Pembrolizumab und
• Spartalizumab.2

Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, waren in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie im Vergleich zur gesamten Sicherheitspopulation vergleichbar, mit Ausnahme einer Thrombozytopenie aller Grade, die in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie häufiger auftrat (24 % vs. 17 %).2

Zum Datenstichtag im März 2020 hatten 24,7 % (184/746) der mit Selpercatinib behandelten Patienten eine vorangegangene Anti-PD-1-/PD-L1-Immuntherapie erhalten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei insgesamt 5,2 % (39/746) der Selpercatinib-Patienten auf, wobei 1,7 % (13/746) einen Schweregrad 3 entwickelten.5

Von den 39 Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktion hatten 64,1 % (25/39) ein NSCLC mit einer vorangegangenen Anti-PD-1-/PD-L1-Immuntherapie.5

Patienten in der Gruppe mit vorheriger ICI-Therapie hatten im Vergleich zu Patienten ohne vorherige Therapie, Patienten der gesamten Sicherheitspopulation sowie Patienten in der NSCLC-Kohorte tendenziell mehr Überempfindlichkeitsreaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen nach Behandlungsverlauf im Vergleich zur gesamten Sicherheitspopulation und der NSCLC-Kohorte in LIBRETTO-001).1,2

Selpercatinib-Dosisanpassungen aufgrund von Überempfindlichkeit enthält Dosisanpassungen aufgrund von Überempfindlichkeit bei mit Selpercatinib behandelten Patienten.

Der genaue Wirkmechanismus dieser Überempfindlichkeitsreaktionen auf Selpercatinib ist nicht bekannt. Aufgrund des Zeitpunkts des Auftretens und der Konstellation der Symptome und Befunde wurden sie als immunvermittelte Reaktionen angesehen.2

Obwohl die anfänglichen Überempfindlichkeitsereignisse ähnliche Merkmale wie eine immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV aufwiesen, wie z. B. eine Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), erfüllten sie die Definition nicht vollständig. Die während der Behandlung mit Selpercatinib aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten im Vergleich zu DRESS eine kürzere mediane Zeit bis zum Einsetzen und Abklingen sowie eine kürzere mediane Zeit bis zum Abklingen.2

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass einige der klinischen und laborchemischen Manifestationen der Reaktion aus den ersten Fällen mit zytokinvermittelten Reaktionen übereinstimmten, die bei Patienten beobachtet wurden, die nach ICI gezielte Therapien erhielten.2

LIBRETTO-001 ist eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studie der Phase 1/2 (NCT03157128) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen, RET-Fusions-positiven, soliden Tumoren und RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom.3,5-7

LIBRETTO-431 ist eine globale, offene, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie zum Vergleich von Selpercatinib mit einer platinbasierter Chemotherapie und Pemetrexed-Behandlung mit oder ohne Pembrolizumab als Erstbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusions-positivem, nicht-plattenepithelialem NSCLC (NCT04194944).4,8