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Jaypirca® Pirtobrutinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie werden Dosisreduktionen von Jaypirca® (Pirtobrutinib) gehandhabt?
Bei 4,5 % der Patienten in der Studie BRUIN und bei 9,5 % der Patienten im Pirtobrutinib-Arm der Studie CLL-321 führte ein unerwünschtes Ereignis zu einer Dosisreduktion. Für Nebenwirkungen waren Standarddosisreduktionen zulässig.
Empfehlungen zur Dosisanpassung
Die Einnahme von Pirtobrutinib sollte bis zur Erholung auf Grad 1 oder dem Ausgangszustand unterbrochen werden, wenn beim Patienten folgendes Ereignis auftritt:1
- Grad 3 Neutropenie mit Fieber und/oder Infektion
- Grad 4 Neutropenie mit einer Dauer von ≥ 7 Tagen
- Grad 3 Thrombozytopenie mit Blutungen
- Grad 4 Thrombozytopenie
- Grad 3 oder 4 nicht hämatologische Toxizität
Asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen. Patienten, bei denen dieses Ereignis auftritt, sollten Pirtobrutinib weiterhin einnehmen.1
In den klinischen Studien wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten unerwünschte Ereignisse durch Dosisreduktion behandelt.1
Dosisanpassung in den klinischen Studien
In den Studien CLL-321 und BRUIN wurde die Anwendung von Pirtobrutinib zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) untersucht.
- Bei der Studie CLL-321 handelt es sich um eine globale, randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirtobrutinib 200 mg täglich als kontinuierliche Monotherapie mit 2 Vergleichsschemata verglichen wird: entweder Idelalisib plus Rituximab (IdelaR) oder Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit CLL oder SLL, die zuvor mit mindestens einem kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi) behandelt wurden (NCT04666038).2
- BRUIN ist eine globale, multizentrische Phase-1/2-Studie zur Bewertung von Pirtobrutinib bei Patienten mit vorbehandelter CLL, SLL oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), bei denen die Standardtherapien versagt haben oder nicht vertragen wurden (NCT03740529).3,4
Aufgrund der Unterschiede in den Patientenpopulationen zwischen den 2 Studien sollten Vergleiche zwischen den Datensätzen vermieden werden.
Unerwünschte Ereignisse, die in der Studie CLL-321 zu einer Dosisreduktion führten
Zum Stichtag am 29. August 2024 wurden in der Studie CLL-321 238 Patienten randomisiert, von denen 119 Pirtobrutinib und 119 IdelaR/BR erhielten (IdelaR, n=82 [68,9%]; BR n=37 [31,1%]). Eine Sicherheitsanalyse wurde durchgeführt und schloss alle Patienten ein, die eine Behandlung erhalten haben. Von diesen Patienten waren 116 Patienten in der Pirtobrutinib-Behandlungsgruppe und 109 Patienten in der IdelaR/BR-Behandlungsgruppe.5
Dosisreduktionen waren bei Patienten, die Pirtobrutinib erhielten (9,5 %), seltener als bei Patienten, die IdelaR oder BR erhielten (27,5 %).6
Unerwünschte Ereignisse, die in der Phase-3 Studie CLL-321 zu einer Dosisreduktion in ≥1% der Patienten führten fasst die unerwünschten Ereignisse zusammen, die zu einer Dosisreduktion geführt haben.
Bevorzugter Begriffa |
Pirtobrutinibb |
IdelaR oder BRc |
Alle AE, die zu einer Dosisreduktion führten |
11 (9,5) |
30 (27,5) |
Neutropenie |
4 (3,4) |
3 (2,8) |
ALT erhöht |
1 (0,9) |
6 (5,5) |
COVID-19 |
0 |
4 (3,7) |
Diarrhö |
0 |
4 (3,7) |
Verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen |
0 |
2 (1,8) |
Schüttelfrost |
0 |
2 (1,8) |
Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis; ALT = Alanin-Aminotransferase; BR = Bendamustin + Rituximab; IdelaR = Idelalisib + Rituximab; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch der regulatorischen Aktivitäten.
aDie gemeldeten AE-Begriffe wurden mit MedDRA Version 27.0 kodiert.
bAlle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis Pirtobrutinib erhielten.
cAlle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis von IdelaR oder BR erhielten.
Kriterien für eine Dosisreduktion in der Studie CLL-321
In der Phase-3 Studie CLL-321 waren Dosismodifikationen für das Management von Toxizitäten, die im Zusammenhang mit der Studienbehandlung standen, zulässig. 6
Die Dosis sollte pausiert oder reduziert werden, wenn bei Patienten
- eine nicht-hämatologische Toxizität von Grad ≥3, oder
- eine der klinisch signifikanten hämatologischen Nebenwirkungen gemäß Definition in Empfohlene Dosisanpassungen von Pirtobrutinib bei Nebenwirkungen basierend auf einer Anfangsdosis von 200 mg auftrat.
Für jeden Patienten waren maximal 2 Dosisreduktionen zulässig, es sei denn, es gab eine zwingende klinische Begründung für zusätzliche Dosisreduktionen, die vom Prüfarzt formuliert und vom Sponsor genehmigt wurde. 6
Wenn die Pirtobrutinib-Dosis wegen offensichtlicher behandlungsbedingter Toxizität reduziert wurde, durfte die Dosis nicht erneut eskaliert werden, selbst wenn bei der reduzierten Dosis nur eine minimale oder keine Toxizität auftrat. Wenn der Patient jedoch eine reduzierte Dosis von Pirtobrutinib ≥2 Wochen lang toleriert hat, war es möglich die Dosis nach Ermessen des Prüfarztes und mit schriftlicher Genehmigung des Sponsors auf die nächsthöhere Dosisstufe zu eskalieren. 6
Eine wiederholte Re-eskalation, die die Anfangsdosis nicht überschreitet, konnte in Betracht gezogen werden, wenn sie wie beschrieben toleriert wurde. Eine solche erneute Eskalation wäre gerechtfertigt, wenn die Nebenwirkung, die zur Dosisreduktion führte, nicht mit der Behandlung zusammenhing.6
Nebenwirkung |
Auftreten |
Maßnahme |
Weitere Maßnahmen |
|
erstes Mal |
Unterbrechung der Behandlung mit Pirtobrutinib bis zur Besserung auf Grad 1 oder den Ausgangswert |
Wiederaufnahme der ursprünglichen Dosis (200 mg täglich). |
zweites Mal |
Wiederaufnahme der Behandlung mit 100 mg täglich. |
||
drittes Mal |
Wiederaufnahme der Behandlung mit 50 mg täglich. |
||
viertes Mal |
Abbruch der Behandlung mit Pirtobrutinib |
Keine Wiederaufnahme der Behandlung |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = obere Grenze des Normalen.
aBei Patienten mit abnormaler Leberfunktion zu Studienbeginn sollten Empfehlungen zur Unterbrechung und Modifikation der Pirtobrutinib-Dosis umgesetzt werden, wenn bei Patienten ein Anstieg der AST oder ALT um ≥ 3× des Ausgangswertes auftrat oder ein Anstieg der AST oder ALT um ≥ 2× des Ausgangswertes bei gleichzeitiger Gesamtbilirubin-≥ 2× ULN auftrat.
Unerwünschte Ereignisse, die in der Studie BRUIN zu einer Dosisreduktion führten
Unerwünschte Ereignisse unter allen Patienten in der BRUIN Studie, die zu einer Dosisreduktion führten
Zum Datenstichtag am 29. Juli 2022 waren in der BRUIN-Studie 773 Patienten für die Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie aufgenommen. Es wurde eine Sicherheitsanalyse für den gesamten Datensatz zur Pirtobrutinib-Monotherapie durchgeführt, der als alle aufgenommenen MCL-, CLL/SLL- und NHL-Patienten aus Phase 1 und Phase 2 der BRUIN-Studie definiert wurde, die ≥ 1 Dosis Pirtobrutinib erhielten.6,7
Von den 773 Patienten, die in die gesamte Sicherheitspopulation einbezogen wurden, berichteten 35 Patienten (4,5 %) über ein behandlungsbedingtes AE, das zu einer Reduktion der Behandlungsdosis führte.8
Die Dosisreduktion der Studienbehandlung aufgrund von während der Therapie aufgetretenen AEs bei allen Patienten in der BRUIN-Studie ist in Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse bei allen Patienten in der Phase-1/2 Studie BRUIN, die zu einer Dosisreduktion führten zusammengefasst. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse bei allen Patienten in der Phase-1/2 Studie, die zu einer Dosisreduktion führten fasst die Dosisreduktionen bei Patienten zusammen, die über ein AE von besonderem Interesse berichteten, welche als AE definiert wurden, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren in Zusammenhang standen.
TEAE, die bei ≥ 15 % der Patienten auftraten |
Alle Patientena, (%) |
Neutropenieb |
2,1 |
Fatigue |
0,4 |
Diarrhö |
0,3 |
COVID-19 |
0,1 |
Prellung |
0,1 |
Husten |
0,1 |
Kopfschmerzen |
0,1 |
Übelkeit |
0,1 |
Dyspnoe |
0,1 |
Abkürzungen: CLL = chronische lymphozytische Leukämie; COVID-19 = Coronavirus-Krankheit 2019 (coronavirus disease 2019); MCL = Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma); SLL = kleines lymphozytisches Lymphom (small lymphocytic lymphoma); NHL= Non-Hodgkin-Lymphom; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (treatment emergent adverse event).
aAlle aufgenommenen MCL-, CLL/SLL- und NHL-Patienten aus Phase 1 und Phase 2 der BRUIN-Studie, die ≥ 1 Dosis Pirtobrutinib erhalten haben.
bNeutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl werden zusammengefasst.
Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interessea |
Alle Patientenb, (%) |
Ausschlagc |
0,3 |
Blaue Fleckend |
0,1 |
Hypertonie |
0,1 |
Abkürzungen: BTK = Bruton-Tyrosinkinase; CLL = chronische lymphozytische Leukämie; MCL = Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma); SLL = kleines lymphozytisches Lymphom (small lymphocytic lymphoma); NHL = Non-Hodgkin-Lymphom.
aUnerwünschte Ereignisse, die zuvor mit kovalenten BTK-Inhibitoren in Verbindung gebracht wurden.
bAlle aufgenommenen MCL-, CLL/SLL- und NHL-Patienten aus Phase 1 und Phase 2 der BRUIN-Studie, die ≥ 1 Dosis Pirtobrutinib erhalten haben.
cAlle bevorzugten Begriffe, die Ausschlag umfassen, werden zusammengefasst.
dKontusionen, Petechien, Ekchymosen und erhöhte Neigung zu blauen Flecken werden zusammengefasst.
Kriterien für eine Dosisreduktion in der Studie BRUIN
In der BRUIN-Studie der Phase 1/2 wurde empfohlen, die Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich (QD) auf 100 mg QD und dann auf 50 mg QD zu reduzieren, je nach Auftreten des unerwünschten Ereignisses. Diese 50-prozentige Verringerung stellte einen bedeutenden Rückgang der pharmakokinetischen Pirtobrutinib-Expositionen dar und bot die wahrscheinlichste Möglichkeit zur Verbesserung des AE.6
Referenzen
1Jaypirca [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated October 29, 2024. Accessed October 29, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038
3A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated October 2, 2024. Accessed October 16, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
4Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
5Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. BRUIN CLL-321: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib plus rituximab (IdelaR) or bendamustine plus rituximab (BR) in BTK inhibitor pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Oral presentation presented at: 66th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2024; San Diego, California. Accessed December 9, 2024.
6Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
7Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed/refractory CLL/SLL: additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Abstract presented at: 64th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 10-13, 2022; New Orleans, Louisiana. Accessed December 10, 2022.
8Coombs CC, Shah NN, Jurczak W, et al. Long-term safety with ≥12 months of pirtobrutinib in relapsed/refractory (R/R) B-cell malignancies. Poster presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 2-8, 2023; Chicago, Illinois. Accessed June 2, 2023.
Datum der letzten Prüfung: 23. Februar 2025