Wie werden erhöhte Leberenzymwerte während der Therapie mit Retsevmo® (Selpercatinib) behandelt?
Ein Anstieg der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase trat bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sehr häufig auf. Eine Dosisanpassung wird für Patienten empfohlen, die einen ALT- oder AST-Anstieg Grad 3 oder 4 entwickeln.
AT_DE_cFAQ_SEL403_HEPATIC_ENZYMESAT_DE_cFAQ_SEL403_HEPATIC_ENZYMESdeLeberenzyme in der Fachinformation
Ein Anstieg der Leberenzyme wie ALT oder AST ist eine der häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Selpercatinib. Abschnitt 4.8 der Fachinformation enthält weitere Informationen zur Häufigkeit und zum Zeitpunkt bis zum Auftreten.
ALT und AST sollten wie in Abschnitt 4.4 der Fachinformation beschrieben überwacht werden. Bei Patienten mit einem Anstieg von ALT oder AST Grad 3 oder 4 sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation).
Die vollständigen Informationen finden Sie in der Fachinformation von Retsevmo, insbesondere in den Abschnitten
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.8 Nebenwirkungen
Nachfolgend finden Sie weitere Informationen aus den klinischen Studien mit den Schwerpunkten Häufigkeit, Schweregrad, Beginn und Management in den klinischen Studien.
Eine vollständige Beschreibung der unten genannten klinischen Studien ist in Abschnitt 5.1 der Fachinformation enthalten.
Erhöhte ALT und AST mit Selpercatinib in klinischen Studien
Der zusammengesetzte Term von ALT erhöht enthielt die bevorzugten Terme ALT erhöht und ALT abnormal. Der zusammengesetzte Term von AST erhöht umfasste die bevorzugten Begriffe Aspartataminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase abnormal.1
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib1-3
Leberenzyme, Schweregrad, % |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431 |
LIBRETTO-531 |
SEL
(N=158) |
Control
(N=98) |
SEL
(N=193) |
CAB oder VANDE
(N=97) |
ALT erhöht |
Alle Grade |
29 |
60 |
40 |
26 |
34 |
Grade ≥3 |
9 |
22 |
3 |
10 |
2 |
AST erhöht |
Alle Grade |
29 |
61 |
40 |
24 |
38 |
Grade ≥3 |
6 |
13 |
1 |
5 |
2 |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CAB = Cabozantinib; SEL = Selpercatinib; VANDE = Vandetanib.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib
In LIBRETTO-001, erlitten 12 Patienten (2%) ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event, SAE) mit erhöhtem ALT-Wert, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden. 12 Patienten (2 %) erlitten ein SAE mit erhöhtem AST-Wert, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.1
In LIBRETTO-431 wurde bei 1 Patient (<1%) ein erhöhter SAE von ALT und bei 1 Patient (<1%) ein erhöhter SAE von AST festgestellt. Beide Ereignisse standen im Zusammenhang mit Selpercatinib.1
In LIBRETTO-531 wurden keine SAEs mit erhöhten ALT- oder AST-Werten berichtet.1
Zeit bis zum Auftreten erhöhter ALT und AST in Selpercatinib-Studien
Zeit bis zum Auftreten erhöhter Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase in Selpercatinib-Studien1
Zeit bis zum Einsetzen, Wochen (Bereich) |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
ALT |
5.8 (0.1-131.7) |
5.1 (0.1-110.9) |
5.6 (0.1-85.1) |
AST |
6.0 (0.1-174.7) |
5.3 (0.7-88.1) |
5.7 (0.1-85.1) |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Dosisanpassungen für erhöhte ALT und AST in Selpercatinib-Studien
Dosisanpassung aufgrund von erhöhten ALT oder AST in klinischen Studien mit Selpercatinib1
Änderung des Dosierungsplans, % |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
ALT
|
AST
|
ALT
|
AST
|
ALT |
AST |
Unterbrechung |
12 |
11 |
12 |
5 |
7 |
4 |
Reduktion |
8 |
7 |
10 |
4 |
7 |
4 |
Abbruch |
1 |
1 |
<1 |
0 |
0 |
<1 |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Andere Leberenzymanomalien in klinischen Studien mit Selpercatinib
3 Patienten (<1%) erlitten ein SAE von erhöhtem Blut Bilirubin und 4 Patienten (1%) erlitten ein SAE von Aszites in LIBRETTO-001, welches als im Zusammenhang mit Selpercatinib stehend bewertet wurde.1
Bei LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 wurden keine verwandten SAEs der erhöhten alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, des erhöhten Bilirubins im Blut oder der Hypoalbuminämie berichtet.1
Zusätzliche Leberenzymanomalien als ALT und AST, die in Selpercatinib-Studien auftraten1
Bevorzugter Begriff, %
|
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Blut ALP erhöht |
8 |
<1 |
11 |
<1 |
8 |
<1 |
Blut Bilirubin erhöht |
8 |
<1 |
23 |
<1 |
7 |
<1 |
Hypoalbuminämie |
0 |
1 |
11 |
<1 |
2 |
0 |
Abkürzungen: ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Dosisanpassungen bei anderen Leberanomalien in Selpercatinib-Studien
Bei LIBRETTO-001 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen das Absetzen (<1 %), die Dosisreduktion (<1 %) und die Auslassung von Medikamenten (2 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut. Zu den Dosisanpassungen aufgrund der erhöhten ALP im Blut gehörten die Verringerung (<1 %) und die Auslassung von Medikamenten (2 %). Die Auslassung des Arzneimittels (<1 %) trat aufgrund einer Hypoalbuminämie auf.1
Im LIBRETTO-431 wurden Dosismodifikationen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen durch Absetzen (<1 %) und Auslassen des Medikaments (2,5 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut verursacht.1
Bei LIBRETTO-531 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen eine erhöhte Dosisreduktion (1 %) und Dosisauslassung (1 %) für Bilirubin im Blut.1
Leberfunktionskriterien in klinischen Studien mit Selpercatinib
Zu den Einschlusskriterien gehörte eine adäquate Leberfunktion, definiert als
- ALT und AST ≤ 2,5-mal obere Grenze des Normalbereichs (upper limit of normal, ULN) oder ≤ 5-mal ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (wie Lebermetastasen oder primärer Gallentumor) und
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal ULN oder ≤ 3-mal ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (Patienten mit Morbus Gilbert konnten mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).1
In der Phase-1/2-Studie wurden einige, aber nicht alle Patienten zuvor mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt. Eine vorherige ICI-Therapie kann bei diesen Patienten ein beitragender Faktor sein.1
Definition der Schweregrade von ALT und AST-Erhöhungen
Basierend auf den bisher verfügbaren Informationen zu Selpercatinib wurden erhöhte ALT- und AST-Werte als Nebenwirkungen von besonderem Interesse identifiziert.1
Die jeweiligen Schweregrade von erhöhten ALT und AST wurden laut der allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03 wie folgt definiert
- >ULN bis 3-mal ULN (Grad 1)
- >3-mal bis 5-mal ULN (Grad 2)
- >5-mal bis 20-mal ULN (Grad 3), und
- >20-mal ULN (Grad 4).
Diese beziehen sich auf ein Vielfaches des ULN, das von der lokalen Laboreinrichtung, die den Test durchführt, ermittelt wurde.4
Referenzen
1Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
2Hadoux J, Elisei R, Brose M, et al; LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2023;389:1851-1861. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309719
3Zhou C, Solomon BJ, Loong K, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion–positive NSCLC. N Engl J Med. 2023. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309457
4US Department of Health and Human Services; National Institutes of Health and National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed August 2, 2022. https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fctep.cancer.gov%2FprotocolDevelopment%2Felectronic_applications%2Fdocs%2FCTCAE_4.03.xlsx&wdOrigin=BROWSELINK
Datum der letzten Prüfung: 21. November 2023