Wie werden erhöhte Leberenzymwerte während der Therapie mit Retsevmo® (Selpercatinib) behandelt?
Ein Anstieg der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase trat bei mit Selpercatinib behandelten Patienten sehr häufig auf. Eine Dosisanpassung wird für Patienten empfohlen, die einen ALT- oder AST-Anstieg Grad 3 oder 4 entwickeln.
AT_DE_cFAQ_SEL403_HEPATIC_ENZYMESWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Selpercatinib und erhöhten Leberenzymwerten
Bei Selpercatinib-Patienten wurden Anstiege der ALT- und/oder AST-Werte auf Grad ≥ 3 beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).1
ALT und AST sollten
- vor Beginn der Selpercatinib-Therapie überprüft werden,
- alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Behandlung,
- monatlich für die nächsten 3 Monate der Behandlung und
- ansonsten wenn klinisch indiziert.1
Basierend auf der Höhe des ALT- oder AST-Anstiegs kann eine Selpercatinib Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).1
Dosisanpassungen bei erhöhten Leberenzymwerten
Dosisänderungen für erhöhte AST und/oder ALT1
Grad |
Dosisanpassung |
3 und 4
|
- Behandlung unterbrechen bis zum Rückgang der Toxizität auf den Ausgangswert (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Wiedereinnahme mit einer um 2 Stufen reduzierten Dosis.
- Wenn Selpercatinib mindestens 2 Wochen ohne wiederkehrende Erhöhung von ALT oder AST vertragen wurde, Erhöhung der Dosis um 1 Stufe.
- Wenn Selpercatinib mindestens 4 Wochen ohne wiederkehrende Erhöhung vertragen wurde, Erhöhung der Dosis auf die Dosis, die vor dem Auftreten der Grad 3 oder Grad 4 AST- oder ALT Erhöhung eingenommen wurde.
- Dauerhaftes Absetzen von Selpercatinib, wenn ALT oder AST Erhöhung Grad 3 oder 4 wiederholt auftritt trotz Dosisanpassungen.
|
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; CTCAE = allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Empfehlungen zur gewichtsabhängigen Dosisanpassung bei Nebenwirkungen von Selpercatinib1
Dosisanpassung |
Erwachsene und Jugendliche
≥ 50 Kg
|
Erwachsene und Jugendliche
< 50 Kg
|
Startdosis |
160 mg zweimal täglich oral |
120 mg zweimal täglich oral |
Erste Dosisreduktion |
120 mg zweimal täglich oral |
80 mg zweimal täglich oral |
Zweite Dosisreduktion |
80 mg zweimal täglich oral |
40 mg zweimal täglich oral |
Dritte Dosisreduktion |
40 mg zweimal täglich oral |
nicht zutreffend |
Erhöhte ALT und AST mit Selpercatinib in klinischen Studien
Der zusammengesetzte Term von ALT erhöht enthielt die bevorzugten Terme ALT erhöht und ALT abnormal. Der zusammengesetzte Term von AST erhöht umfasste die bevorzugten Begriffe Aspartataminotransferase erhöht und Aspartataminotransferase abnormal.2
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib2-4
Leberenzyme, Schweregrad, % |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431 |
LIBRETTO-531 |
SEL
(N=158) |
Control
(N=98) |
SEL
(N=193) |
CAB oder VANDE
(N=97) |
ALT erhöht |
Alle Grade |
29 |
60 |
40 |
26 |
34 |
Grade ≥3 |
9 |
22 |
3 |
10 |
2 |
AST erhöht |
Alle Grade |
29 |
61 |
40 |
24 |
38 |
Grade ≥3 |
6 |
13 |
1 |
5 |
2 |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CAB = Cabozantinib; SEL = Selpercatinib; VANDE = Vandetanib.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei erhöhtem ALT und AST mit Selpercatinib
In LIBRETTO-001, erlitten 12 Patienten (2%) ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event, SAE) mit erhöhtem ALT-Wert, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden. 12 Patienten (2 %) erlitten ein SAE mit erhöhtem AST-Wert, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.2
In LIBRETTO-431 wurde bei 1 Patient (<1%) ein erhöhter SAE von ALT und bei 1 Patient (<1%) ein erhöhter SAE von AST festgestellt. Beide Ereignisse standen im Zusammenhang mit Selpercatinib.2
In LIBRETTO-531 wurden keine SAEs mit erhöhten ALT- oder AST-Werten berichtet.2
Zeit bis zum Auftreten erhöhter ALT und AST in Selpercatinib-Studien
Zeit bis zum Auftreten erhöhter Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase in Selpercatinib-Studien2
Zeit bis zum Einsetzen, Wochen (Bereich) |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
ALT |
5.8 (0.1-131.7) |
5.1 (0.1-110.9) |
5.6 (0.1-85.1) |
AST |
6.0 (0.1-174.7) |
5.3 (0.7-88.1) |
5.7 (0.1-85.1) |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Dosisanpassungen für erhöhte ALT und AST in Selpercatinib-Studien
Dosisanpassung aufgrund von erhöhten ALT oder AST in klinischen Studien mit Selpercatinib2
Änderung des Dosierungsplans, % |
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
ALT
|
AST
|
ALT
|
AST
|
ALT |
AST |
Unterbrechung |
12 |
11 |
12 |
5 |
7 |
4 |
Reduktion |
8 |
7 |
10 |
4 |
7 |
4 |
Abbruch |
1 |
1 |
<1 |
0 |
0 |
<1 |
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Andere Leberenzymanomalien in klinischen Studien mit Selpercatinib
3 Patienten (<1%) erlitten ein SAE von erhöhtem Blut Bilirubin und 4 Patienten (1%) erlitten ein SAE von Aszites in LIBRETTO-001, welches als im Zusammenhang mit Selpercatinib stehend bewertet wurde.2
Bei LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 wurden keine verwandten SAEs der erhöhten alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, des erhöhten Bilirubins im Blut oder der Hypoalbuminämie berichtet.2
Zusätzliche Leberenzymanomalien als ALT und AST, die in Selpercatinib-Studien auftraten2
Bevorzugter Begriff, %
|
LIBRETTO-001
(N=796) |
LIBRETTO-431
(N=256) |
LIBRETTO-531
(N=290) |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Alle Grade |
Grad ≥3 |
Blut ALP erhöht |
8 |
<1 |
11 |
<1 |
8 |
<1 |
Blut Bilirubin erhöht |
8 |
<1 |
23 |
<1 |
7 |
<1 |
Hypoalbuminämie |
0 |
1 |
11 |
<1 |
2 |
0 |
Abkürzungen: ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.
Dosisanpassungen bei anderen Leberanomalien in Selpercatinib-Studien
Bei LIBRETTO-001 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen das Absetzen (<1 %), die Dosisreduktion (<1 %) und die Auslassung von Medikamenten (2 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut. Zu den Dosisanpassungen aufgrund der erhöhten ALP im Blut gehörten die Verringerung (<1 %) und die Auslassung von Medikamenten (2 %). Die Auslassung des Arzneimittels (<1 %) trat aufgrund einer Hypoalbuminämie auf.2
Im LIBRETTO-431 wurden Dosismodifikationen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen durch Absetzen (<1 %) und Auslassen des Medikaments (2,5 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut verursacht.2
Bei LIBRETTO-531 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen eine erhöhte Dosisreduktion (1 %) und Dosisauslassung (1 %) für Bilirubin im Blut.2
Leberfunktionskriterien in klinischen Studien mit Selpercatinib
Zu den Einschlusskriterien gehörte eine adäquate Leberfunktion, definiert als
- ALT und AST ≤ 2,5-mal obere Grenze des Normalbereichs (upper limit of normal, ULN) oder ≤ 5-mal ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (wie Lebermetastasen oder primärer Gallentumor) und
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal ULN oder ≤ 3-mal ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (Patienten mit Morbus Gilbert konnten mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).2
In der Phase-1/2-Studie wurden einige, aber nicht alle Patienten zuvor mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt. Eine vorherige ICI-Therapie kann bei diesen Patienten ein beitragender Faktor sein.2
Definition der Schweregrade von ALT und AST-Erhöhungen
Basierend auf den bisher verfügbaren Informationen zu Selpercatinib wurden erhöhte ALT- und AST-Werte als Nebenwirkungen von besonderem Interesse identifiziert.2
Die jeweiligen Schweregrade von erhöhten ALT und AST wurden laut der allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03 wie folgt definiert
- >ULN bis 3-mal ULN (Grad 1)
- >3-mal bis 5-mal ULN (Grad 2)
- >5-mal bis 20-mal ULN (Grad 3), und
- >20-mal ULN (Grad 4).
Diese beziehen sich auf ein Vielfaches des ULN, das von der lokalen Laboreinrichtung, die den Test durchführt, ermittelt wurde.5
Referenzen
1Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Hadoux J, Elisei R, Brose M, et al; LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med. 2023;389:1851-1861. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309719
4Zhou C, Solomon BJ, Loong K, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion–positive NSCLC. N Engl J Med. 2023. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309457
5US Department of Health and Human Services; National Institutes of Health and National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed August 2, 2022. https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Fctep.cancer.gov%2FprotocolDevelopment%2Felectronic_applications%2Fdocs%2FCTCAE_4.03.xlsx&wdOrigin=BROWSELINK
Datum der letzten Prüfung: 21. November 2023