Wie werden erhöhte Leberenzymwerte während der Therapie mit Retsevmo® (Selpercatinib) behandelt?

Leberenzyme in der Fachinformation

Ein Anstieg der Leberenzyme wie Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ist eine der häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Selpercatinib. Abschnitt 4.8 der Fachinformation enthält weitere Informationen zur Häufigkeit und zum Zeitpunkt bis zum Auftreten.¹

ALT und AST sollten wie in Abschnitt 4.4 der Fachinformation beschrieben überwacht werden. Bei Patienten mit einem Anstieg von ALT oder AST Grad 3 oder 4 sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation).¹

Die vollständigen Informationen finden Sie in der Retsevmo Fachinformation insbesondere in den Abschnitten

4.2 Dosierung und Art der Anwendung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.8 Nebenwirkungen¹

Nachfolgend finden Sie weitere Informationen aus den klinischen Studien mit den Schwerpunkten Häufigkeit, Schweregrad, Beginn und Management in den klinischen Studien.

Eine vollständige Beschreibung der unten genannten klinischen Studien ist außerdem in Abschnitt 5.1 der Fachinformation enthalten.¹

Inhalt

• Erhöhte ALT und AST unter Selpercatinib in klinischen Studien
  • Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse von erhöhter ALT und AST unter Selpercatinib
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von erhöhter ALT und AST unter Selpercatinib
  • Zeit bis zum Auftreten erhöhter ALT und AST in Selpercatinib-Studien
  • Dosisanpassungen für erhöhte ALT und AST in Selpercatinib-Studien
• Andere Leberenzymanomalien in klinischen Studien mit Selpercatinib
  • Dosisanpassungen bei anderen Leberanomalien in Selpercatinib-Studien
• Leberfunktionskriterien in klinischen Studien mit Selpercatinib
  • Definition der Schweregrade von ALT- und AST-Erhöhungen
• Referenzen

Erhöhte ALT und AST unter Selpercatinib in klinischen Studien

Der zusammengesetzte Begriff von „ALT erhöht“ unfasst die bevorzugten Begriffe „ALT erhöht“ und „ALT abnormal“. Der zusammengesetzte Begriff von „AST erhöht“ beinhaltet die bevorzugten Begriffe „Aspartat-Aminotransferase erhöht“ und „Aspartat-Aminotransferase abnormal“.²

Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse von erhöhter ALT und AST unter Selpercatinib

Tabelle 1 zeigt einen Anstieg von ALT und AST in den Selpercatinib-Studien.

Tabelle 1. Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse von erhöhter ALT und AST unter Selpercatinib^2-4

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; CAB = Cabozantinib; SEL = Selpercatinib; VANDE = Vandetanib.

^a Datenstichtag Juni 2021.

^b Datenstichtag Mai 2023.

^c Der zusammengesetzter Begriff enthält die bevorzugten Begriffe: ALT, abnormal und ALT erhöht.

^d Der zusammengesetzte Begriff enthält die bevorzugten Begriffe: AST abnormal und AST erhöht.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von erhöhter ALT und AST unter Selpercatinib

In LIBRETTO-001 trat bei 12 Patienten (2 %) ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (serious adverse event, SAE) eines erhöhten ALT-Werts auf, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden. Zwölf Patienten (2 %) erlitten ein SAE eines erhöhten AST-Werts, wobei 9 Patientenfälle als mit Selpercatinib in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.²

In LIBRETTO-431 wurde bei 1 Patient (< 1 %) ein SAE von erhöhter ALT und bei 1 Patient (< 1 %) ein SAE von erhöhter AST festgestellt. Beide Ereignisse standen im Zusammenhang mit Selpercatinib.²

In LIBRETTO-531 wurden keine SAEs mit erhöhten ALT- oder AST-Werten berichtet.²

Zeit bis zum Auftreten erhöhter ALT und AST in Selpercatinib-Studien

Die Zeit bis zum Einsetzen des ALT- und AST-Anstiegs war in allen Selpercatinib-Studien ähnlich (Tabelle 2).

Tabelle 2. Zeit bis zum Auftreten erhöhter Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase in Selpercatinib-Studien²

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.

^a Datenstichtag Juni 2021.

^b Datenstichtag Mai 2023.

Dosisanpassungen für erhöhte ALT und AST in Selpercatinib-Studien

Dosisanpassungen aufgrund erhöhter AST und erhöhter ALT sind zusammengefasst in Tabelle 3.

Tabelle 3. Dosisanpassung aufgrund von erhöhten ALT oder AST in klinischen Studien mit Selpercatinib²

Abkürzungen: ALT = Alanin-Aaminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.

^a Datenstichtag Juni 2021.

^b Datenstichtag Mai 2023.

^c Die Dosisanpassung umfasst das Aussetzen und Reduzieren der Dosis.

^d Die Unterbrechung umfasst eine Verzögerung und Aussetzen der Dosis.

Andere Leberenzymanomalien in klinischen Studien mit Selpercatinib

Die Inzidenz und der Schweregrad zusätzlicher Leberenzymanomalien, die in LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 als mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehend angesehen wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

In der LIBRETTO-001 Studie trat bei 3 Patienten (< 1 %) ein SAE von erhöhtem Blut Bilirubin und bei 4 Patienten (1 %) trat ein SAE von Aszites auf, welche als im Zusammenhang mit Selpercatinib stehend bewertet wurden.²

In LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 wurden keine in Zusammenhang stehenden SAEs einer erhöhten alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, von erhöhtem Bilirubin im Blut oder einer Hypoalbuminämie berichtet.²

Tabelle 4. Weitere leberenzymbezogene Auffälligkeiten (außer ALT- und AST-Erhöhungen), die in Selpercatinib-Studien auftraten²

Abkürzungen: ALP = alkalische Phosphatase; ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase.

^a Datenstichtag Juni 2021.

^b Datenstichtag Mai 2023.

Dosisanpassungen bei anderen Leberanomalien in Selpercatinib-Studien

In LIBRETTO-001 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen Absetzen (< 1 %), Dosisreduktion (< 1 %) und ein Auslassen von Dosen (2 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut. Zu den Dosisanpassungen aufgrund erhöhter ALP im Blut gehörten Dosisreduktion (< 1 %) und ein Auslassen von Dosen (2 %). Ein Auslassen von Dosen (< 1 %) kam bei Hypoalbuminämie vor.²

In LIBRETTO-431 beinhalteten Dosismodifikationen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen durch Absetzen des Medikaments (< 1 %) und Auslassen von Dosen (2,5 %) aufgrund von erhöhtem Bilirubin im Blut.²

In LIBRETTO-531 umfassten Dosisanpassungen aufgrund anderer Leberenzymveränderungen Dosisreduktion (1 %) und Auslassen von Dosen (1 %) bei erhöhtem Bilirubin im Blut.²

Leberfunktionskriterien in klinischen Studien mit Selpercatinib

Zu den Einschlusskriterien gehörte eine adäquate Leberfunktion, definiert als

• ALT und AST ≤ 2,5-fach der oberen Grenze des Normalbereichs (upper limit of normal, ULN) oder ≤ 5-fach der ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (wie Lebermetastasen oder primärer Gallentumor) und
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fach der ULN oder ≤ 3-fach der ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (Patienten mit Morbus Gilbert konnten mit vorheriger Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden).²

In der Phase-1/2-Studie wurden einige, aber nicht alle Patienten zuvor mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt. Eine vorherige ICI-Therapie kann bei diesen Patienten ein beitragender Faktor sein.²

Definition der Schweregrade von ALT- und AST-Erhöhungen

Basierend auf den bisher verfügbaren Informationen zu Selpercatinib wurden erhöhte ALT- und AST-Werte als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse identifiziert.²

Die jeweiligen Schweregrade von erhöhten ALT und AST wurden laut der allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03 wie folgt definiert:

• > ULN bis 3-fach der ULN (Grad 1)
• > 3- bis 5-fach der ULN (Grad 2)
• > 5- bis 20-fach der ULN (Grad 3), und
• > 20-fach der ULN (Grad 4).

Diese beziehen sich auf ein Vielfaches der ULN, das von dem lokalen Labor, welches den Test durchführt hat, ermittelt wurde.⁵

Referenzen

1. Retsevmo [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.
2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3. Hadoux J, Elisei R, Brose M, et al; LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med.  2023;389:1851-1861. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309719
4. Zhou C, Solomon BJ, Loong K, et al. First-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion–positive NSCLC. N Engl J Med. 2023. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2309457
5. US Department of Health and Human Services; National Institutes of Health and National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). Version 4.03. May 28, 2009. Updated June 14, 2010. Accessed November 1, 2025. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf