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Jaypirca® Pirtobrutinib
Die folgenden Informationen werden als Antwort auf Ihre Anfrage zur Verfügung gestellt und können Informationen über Dosierung, Formulierungen und Bevölkerungsgruppen enthalten, die sich von der Zulassung unterscheiden.
Wie wirkte sich der Crossover in der Studie CLL-321 mit Jaypirca® (Pirtobrutinib) auf die Wirksamkeit und Sicherheit aus?
In der Studie CLL-321 wechselten 50 Patienten von IdelaR/BR zu Pirtobrutinib. Die hohe Crossover-Rate beeinträchtigte die OS-Analyse, aber es wurden keine neuen Sicherheitssignale bei Crossover-Patienten beobachtet.
Inhaltsübersicht
Optionaler Crossover im Studiendesign CLL-321
Bei der Studie CLL-321 handelt es sich um eine globale, randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirtobrutinib 200 mg täglich als kontinuierliche Monotherapie mit 2 Vergleichstherapien nach Wahl des Prüfarztes verglichen wird: entweder Idelalisib plus Rituximab (IdelaR) oder Bendamustin plus Rituximab (BR) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinzelligem Lymphom (SLL), die mit mindestens einem kovalenten BTK-Inhibitor (BTKi) behandelt wurden (NCT04666038).1
Patienten, die auf IdelaR/BR randomisiert wurden, durften nach Bestätigung der Krankheitsprogression (PD) durch ein unabhängiges Überprüfungskomitee (IRC) eine Behandlung mit Pirtobrutinib erhalten.2 Insgesamt 50 Patienten wurden mit Pirtobrutinib behandelt, was einer effektiven Crossover-Rate von 75,8 % entspricht. Die 50 Crossover-Patienten wurden über eine mediane Dauer von 7,85 Monaten mit Pirtobrutinib behandelt (Spanne: 0,03 bis 23,56 Monate).3
Studiendesign CLL-321 enthält weitere Details zum Design der Studie CLL-321.
Relevante Protokollanforderungen
Patienten, die randomisiert Arm B (IdealR/BR) zugewiesen wurden, konnten auf Arm A (Pirtbrutinib) umgestellt werden, wenn sie
- eine IRC-bestätigte Krankheitsprogression gemäß dem International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018 hatten,
- ab dem Zeitpunkt des Absetzens der Vergleichstherapie keine andere systemische Therapie gegen Krebs erhalten haben,
- die erforderlichen Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, mit Ausnahme der Kriterien in Bezug auf die Auswaschphase, die nicht auf Patienten anwendbar war, die die Crossover-Behandlung begannen.3
Angesichts des Potenzials eines additiven Risikos einer schweren Infektion mit Rituximab und Pirtobrutinib wurden die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht.3
Begründung für die Zulassung von Crossover
In der CLL-321-Studie war ein Crossover zugelassen wegen
- des vielversprechenden Nutzen-Risiko-Profils von Pirtobrutinib in Arm A und
- des bisher beobachteten Sicherheitsprofils,
und weil es Patienten, die entweder die zugewiesene Behandlung abgeschlossen oder die Behandlung aufgrund von Toxizität abgebrochen hatten, ermöglichte, weiterhin gemäß Protokoll auf Sicherheit und Wirksamkeit überwacht zu werden. 3
Ergebnisse zur Wirksamkeit der Crossover-Patientenpopulation
Es ist anzunehmen, dass die Ergebnisse der Analyse des Gesamtüberlebens (OS) durch den Crossover, bei dem geeignete Patienten im IdelaR/BR-Arm zum Zeitpunkt der IRC-bestätigten Krankheitsprogression auf Pirtobrutinib umsteigen durften, beeinträchtigt sind.
Es wurden 3 OS-Sensitivitätsanalysen durchgeführt, von denen zwei durchgeführt wurden, um potenzielle Confounder im OS zu untersuchen und um Crossover-Auswirkungen zu berücksichtigen.
Die durchgeführten Analysen waren2,3
- eine vorab spezifizierte Sensitivitätsanalyse des Gesamtüberlebens zur Zensur der Patienten zum Zeitpunkt des Übergangs von IdelaR/BR zu Pirtobrutinib,
- das IPCW-Modell (Inverse Probability of Censoring Weighting), eine statistische Modellierungstechnik, die an Crossover angepasst wurde, und
- das Two-Stage Accelerated Failure Time (AFT)-Modell, eine statistische Modellierungstechnik, die für den Crossover adjustiert.
Alle 3 Sensitivitätsanalysen korrigierten die OS-Hazard-Ratios signifikant auf unter 1, was auf einen bemerkenswerten Crossover-Effekt auf das OS und eine geringere Wahrscheinlichkeit einer nachteiligen Auswirkung auf das OS bei der Behandlung mit Pirtobrutinib hinweist. 3 Gesamtüberlebensanalyse in der ITT-Population mit und ohne Anpassungen für Crossover-Patienten fasst die OS-Ergebnisse zusammen.
OS Analyse der ITT Population |
HR (95% KI) |
Ohne Adjustierung für Crossover |
1,090 (0,679-1,749) |
Zensiert für Crossover-Patientenb |
0,986 (0,570-1,706) |
Adjustierte Sensitivitätsanalyse mit IPCW-Technik |
0,872 (0,507-1,500) |
Adjustierte Sensitivitätsanalyse durch zweistufige AFT-Methode |
0,776 (0,479-1,258) |
Abkürzungen: AFT = Accelerated Failure Time; HR = Hazard Ratio; IPCW = Inverse Wahrscheinlichkeit der Zensurgewichtung; ITT = Intent-to-treat; OS = Gesamtüberleben.
an=119
bVordefinierte Analyse.
Sicherheitsergebnisse bei Patienten in der Crossover-Patientenpopulation
Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Pirtobrutinib in der Crossover-Population mit dem von Patienten überein, die zu Studienbeginn auf Pirtobrutinib randomisiert wurden, wobei trotz vorheriger Therapie mit IdelaR/BR keine neuen Signale oder eine höhere Toxizität beobachtet wurden.3 Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse, die bei >5 % der Patienten in der Crossover-Population der Phase-3 Studie CLL-321 auftraten fasst während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse zusammen, die in >5 % der Patienten in der Crossover-Population berichtet wurden.
Während der Therapie aufgetretene unerwünschte Ereignisse, n (%)b |
Crossover-Patientenpopulationc |
Patienten mit ≥ TEAE |
39 (78) |
Pneumonie |
10 (20,0) |
Anämie |
6 (12,0) |
Prellung |
6 (12,0) |
Neutropenie |
6 (12,0) |
Fieber |
6 (12,0) |
Diarrhö |
5 (10,0) |
Harnwegsinfekt |
5 (10,0) |
COVID-19 |
4 (8,0) |
Gliederschmerz |
4 (8,0) |
Arthralgie |
3 (6,0) |
Schüttelfrost |
3 (6,0) |
Kopfschmerzen |
3 (6,0) |
Muskelkrämpfe |
3 (6,0) |
Übelkeit |
3 (6,0) |
Virale Pneumonie |
3 (6,0) |
Infektionen der Atemwege |
3 (6,0) |
Abkürzungen: BR = Bendamustin + Rituximab; IdelaR = Idelalisib + Rituximab; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch der regulatorischen Aktivitäten; ITT = Intent-to-treat; TEAE = während der Therapie aufgetretenes unerwünschtes Ereignis.
aJeden Grades.
bVerwendung von MedDRA bevorzugten Begriffen gemäß MedDRA Version 27.0.
cEine Subpopulation von Patienten, die in die ITT-Population aufgenommen wurden und auf IdelaR/BR randomisiert wurden und mindestens 1 Dosis Pirtobrutinib erhielten.
Klinische Phase-3 Studie CLL-321
Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, das gemäß dem International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018 bewertet wurde.1 Die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie sind:1,4
- die Gesamtansprechrate (ORR),
- das Gesamtüberleben (OS),
- die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT),
- das ereignisfreie Überleben (EFS),
- die Zeit bis zur Verschlechterung der CLL/SLL-Symptome und
- die Zeit bis zur Verschlechterung der körperlichen Funktion.
zeigt das Design der Studie CLL-321.
Abbildung 1 Beschreibung: Die Studie CLL-321 ist eine globale, randomisierte, offene, multizentrische Phase-3 Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Pirtobrutinib 200 mg täglich als kontinuierliche Monotherapie (Arm A) mit der vom Prüfarzt gewählten Vergleichstherapie (Arm B) verglichen wird: entweder Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem Lymphom, die zuvor mit mindestens einem kovalenten BTKi behandelt wurden. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert entweder Arm A oder Arm B zugeteilt und nach p17-Deletionsstatus und vorheriger Venetoclax-Behandlung stratifiziert.
Abkürzungen: BID = zweimal täglich; BTKi = Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor; CLL = chronische lymphatische Leukämie; IRC = unabhängiges Überprüfungskomitee; IV = intravenös; PD = Krankheitsprogression; SLL = kleines lymphatisches Lymphom.
*Idelalisib wird oral mit 150 mg BID verabreicht. Rituximab wird i.v. in Form von insgesamt 8 Infusionen verabreicht. Bendamustin wird 70 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 1-6 verabreicht. Rituximab wird i.v. in Form von insgesamt 6 Infusionen verabreicht.
**Patienten in Arm B, die laut IRC eine Krankheitsprogression haben, dürfen zu Arm A wechseln.
Referenzen
1Study of LOXO-305 versus investigator's choice (IdelaR or BR) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) (BRUIN CLL-321). Clinicaltrials.gov identifier: NCT04666038. Updated October 29, 2024. Accessed October 29, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04666038
2Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. BRUIN CLL-321: Randomized phase III trial of pirtobrutinib versus idelalisib plus rituximab (IdelaR) or bendamustine plus rituximab (BR) in BTK inhibitor pretreated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Oral presentation presented at: 66th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 6-9, 2024; San Diego, California. Accessed December 9, 2024.
3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
4Follows G, Burke JM, Grosick S, et al. BRUIN CLL-321: a phase 3 open-label, randomized study of pirtobrutinib vs investigator’s choice of idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in BTK inhibitor pretreated CLL/SLL (Trial in Progress). Poster presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 2-8, 2023; Chicago, Illinois. Accessed June 5, 2024.
Datum der letzten Prüfung: 18. Februar 2025