Wirkmechanismus von Baricitinib

• Strukturformel

Rheumatoide Arthritis: Die Funktion von Zytokinen und JAKs

Atopische Dermatitis: Die Funktion von Zytokinen und JAKs

• Video zum Wirkmechanismus von Baricitinib bei Atopischer Dermatitis

Alopecia areata: Die Funktion von Zytokinen und JAKs

• Video zum Wirkmechanimus von Baricitinib bei Alopecia areata

Referenzen

Glossar

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.1

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase 2 und JAK3 mit IC₅₀-Werten von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.1

Baricitinib reguliert den JAK-STAT-Weg und infolgedessen die Signalweiterleitung durch Zytokine, einschließlich IL-6, IFN und GM-CSF, durch eine transiente Blockierung der ATP-Bindungstasche von JAK. Dies inhibiert die Phosphorylierung von JAKs und die folgende Phosphorylierung und Aktivierung der STATs.2 

Die Inhibierung der Januskinase durch Baricitinib ist transient und reversibel.3 Baricitinib inhibiert die Signalgebung durch den JAK-STAT-Weg für einen Teil des Tages. Die maximale Inhibierung tritt 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe auf und kehrt nach 16 bis 24 Stunden auf den Ausgangswert zurück.4 

Januskinase-Enzyme übertragen Zytokin-Signale durch ihre Paarung, wie

• JAK1/JAK2,
• JAK1/JAK3,
• JAK1/TYK2,
• JAK2/JAK2,
• JAK2/TYK2.

In menschlichen Leukozyten hemmte Baricitinib die durch JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2 oder JAK2/TYK2 vermittelte Zytokin-induzierte STAT-Phosphorylierung mit vergleichbaren Potenzen.5

In isolierten Enzymassays zeigte Baricitinib

• eine Selektivität für JAK1 mit einer IC₅₀ von 5,9 nM und JAK2 mit IC₅₀ = 5,7 nM,
• eine 100-fach geringere Selektivität für JAK3 mit einer ungefähren IC₅₀ von 560 nM und
• eine 10-fach geringere Selektivität für TYK2 mit einer IC₅₀ von 53 nM.3

Die Bedeutung der Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die therapeutische Wirksamkeit ist derzeit nicht bekannt.

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.1

Rheumatoide Arthritis ist mit einer abnormalen Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren verbunden.4,6,7 Viele pro-inflammatorische Zytokine, einschließlich Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-12, IFN-alpha, IFN-beta und IFN-gamma sowie GM-CSF (Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor), benötigen Mitglieder der Januskinase  (JAK)-Familie der Protein-Tyrosin-Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und Tyrosinkinase [TYK2]), um Signale durch die Zellmembranen weiterzuleiten.2-4,8

In der Zelle ermöglichen JAKs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung den Transfer einer Phosphatgruppe von Adenosintriphosphat (ATP) auf STATs (Signal transducers and activators of transcription).2 Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht diesen

• in den Zellkern zu gelangen, an Deoxyribonukleinsäure (DNA) und andere genregulatorische Proteine zu binden und
• die Transkription von an der Entzündung beteiligten Genen zu aktivieren.2,8-10

Die Inhibierung von einem oder mehreren JAKs moduliert die Aktivität der beteiligten JAK-abhängigen Zytokine.3,4

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.1

Atopische Dermatitis ist eine immunvermittelte Erkrankung. Sie ist durch akut wiederholt auftretende Schübe auf Grundlage eines im Hintergrund bestehenden chronischen Defekts der epidermalen Barrierefunktion in Kombination mit einer abweichenden Immunreaktion der Haut gekennzeichnet.11

Die klinischen Manifestationen und die Pathogenese der atopischen Dermatitis sind bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in vielerlei Hinsicht ähnlich, jedoch unterscheiden sich die Lokalisation und Art der Hautläsionen geringfügig.5

Das inflammatorische Ansprechen bei atopischer Dermatitis ist gekennzeichnet durch die Aktivierung von

• T-Helfer (Th) 2 Zellen
• Th22 Zellen
• Keratinozyten und
• Langerhanszellen.12,13

Atopische Dermatitis ist mit erhöhten Werten verschiedener Zytokine assoziiert, einschließlich Interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 und thymisches stromales Lymphopoietin.12,13 Bei Aktivierung und Differenzierung von Th2 benötigen Zytokine wie IL-4 und IL-5 Mitglieder der JAK-Familie aus der Gruppe der Protein-Tyrosinkinasen (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2) für die Signaltransduktion über die Zellmembranen hinweg.2,4,8,14

Innerhalb der Zelle erleichtern JAKs den Transfer einer Phosphatgruppe von Adenosintriphosphat (ATP) auf STATs durch Autophosphorylierung und Transphosphorylierung.2 Diese reversible Phosphorylierung aktiviert die STATs und ermöglicht ihnen 

• in den Zellkern zu gelangen und an Desoxyribonukleinsäure (DNA) und andere Gen-regulierende Proteine zu binden und
• die an der Entzündung beteiligte Gentranskription zu aktivieren.2,8-10

Die Hemmung einer oder mehrerer JAKs moduliert die Aktivität der assoziierten JAK-abhängigen Zytokine.3,4

Bitte klicken Sie auf die folgenden Videolinks, um eine visuelle Darstellung des Krankheitsmechanismus und der Immunmechanismen zu erhalten, die einer Entzündung zugrunde liegen.

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von schwerer Alopecia areata bei erwachsenen Patienten.1

Alopecia areata ist ein autoimmunbedingter Haarausfall, der gut definierte münzgroße Flecken von nicht vernarbendem Haarausfall verursacht.

Der Haarausfall reicht von

• einzelnen gut definierten Flecken,
• über mehrere separate oder überlappende Flecken
• bis hin zu einem Haarausfall an allen haartragenden Stellen, der als Alopecia universalis bekannt ist.

Alopecia areata hat eine komplexe Ätiologie mit einem unvorhersehbaren Krankheitsverlauf.15

Bei Alopecia areata ist die zyklische Natur des Haarwachstums gestört.15 Es wird angenommen, dass dies zum Verlust des immunprivilegierten Bereichs des Haarfollikels führt, ein komplexer Mechanismus, der normalerweise

• Entzündungen unterdrückt und
• die Immuntoleranz im Haarfollikel fördert.16-18

Der Verlust des Immunprivilegs ermöglicht es Immunzellen wie natürlichen Killerzellen (NK) und CD8+ T-Zellen, den Haarfollikel zu infiltrieren, was zu entzündlichen Schwarmreaktionen um die Haarwurzel führt. Begleitet wird dies von

• einer ausgeprägten Interferon-Gamma (IFN-γ)-Antwort und
• einer Hochregulierung von Gamma-Ketten-Zytokinen (IL-15, IL-2, IL-7 und IL-21).19,20 

Diese Reaktion aktiviert den Signalweg des Janus-Kinase-Signalwandlers und Aktivators der Transkription (JAK-STAT).19,20

Der JAK-STAT-Signalweg wird aktiviert, wenn die Ligandenbindung die Dimerisierung von Rezeptoruntereinheiten induziert. Rezeptor-assoziierte JAKs binden dann Adenosintriphosphat (ATP) und werden aktiv. Die anschließende Aktivierung von STAT-Transkriptionsfaktoren, die in den Zellkern wandern, regulieren die Transkription von Genen, welche an der Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen beteiligt sind, die bei Alopecia areata für die Aufrechterhaltung der Krankheit verantwortlich sind.19-22

ATP = Adenosintriphosphat

DNA = Deoxyribonukleinsäure

GM-CSF = Granulozyten/Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor

IC₅₀ = Inhibitorische Konzentration von 50%

IFN = Interferon

IL = Interleukin

JAK = Januskinase

TYK = Tyrosinkinase

STAT = Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription