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Inhalt

Schwangerschaft und Stillzeit gemäß Olumiant Fachinformation
Nichtklinische Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit
Klinische Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit
Referenzen

Schwangerschaft und Stillzeit gemäß Olumiant Fachinformation

Vollständige Informationen finden Sie in der Olumiant Fachinformation, insbesondere in
den Abschnitten

4.3 Gegenanzeigen
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Schwangerschaft

Baricitinib ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Baricitinib und nach Beendigung der Behandlung mindestens eine weitere Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.1

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.1

Ein Risiko für Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Baricitinib soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.1

Fertilität

Tierstudien deuten darauf hin, dass während einer Behandlung mit Baricitinib die weibliche Fertilität vermindert sein kann. Es zeigte sich jedoch kein Effekt auf die männliche Spermatogenese.1

Nichtklinische Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionstoxizität bei Tieren

Tierstudien zur embryo-fetalen Entwicklung

In reproduktionstoxikologischen Studien bei Ratten und Kaninchen zeigte sich, dass Baricitinib1

bei ungefähr der 10- fachen humantherapeutischen Exposition das Wachstum/Gewicht der Föten reduziert und
bei der 39-fachen humantherapeutischen Exposition zu Skelettmissbildungen führt.

Bei der 2-fachen humantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC wurden an den Föten keine Nebenwirkungen beobachtet.1

Tierstudien zur pränatalen und postnatalen Entwicklung

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurden

bei der 4-fachen humantherapeutischen Exposition ein vermindertes Gewicht der Jungtiere und
bei der 21-fachen humantherapeutischen Exposition eine verringerte postnatale Überlebensrate

beobachtet.1

Der NOAEL (no observed adverse effect level) betrug 25 mg/kg auf Grundlage der pränatalen und postnatalen Entwicklung in Studien bei Ratten.2

Fertilitätsstudien mit Tieren

In einer kombinierten Fertilitätsstudie an männlichen/weiblichen Ratten verminderte Baricitinib die Gesamtpaarungsleistung (verminderte Fertilitäts- und Konzeptionsindizes).1 Bei weiblichen Ratten zeigte sich

eine verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen,
vermehrte Präimplantationsverluste und/oder
schädliche Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos.1

Der NOAEL betrug 5 mg/kg für weibliche Fertilität und frühe embryonale Entwicklung, basierend auf Rattenstudien.2

Da es bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Spermatogenese (histopathologisch beurteilt) oder auf die Samen- oder Spermienendpunkte gab, war die verminderte Gesamtpaarungsleistung wahrscheinlich das Ergebnis dieser weiblichen Effekte.2

Der NOAEL für die männliche Fertilität betrug 15 mg/kg, basierend auf Rattenstudien.2

Juvenile Entwicklung bei Tieren

In einer Studien zur Entwicklung bei juvenilen Ratten zeigte sich

ein vermindertes Körpergesicht bei Dosierungen von 5 und 25 mg/kg
eine verminderte Immunresponse bei Expositionen ≥ 5 mg/kg und
Wirkungen auf die Knochen bei 25 mg/kg.2

Messwerte zur Überwachung der Sicherheit bezüglich Immunsystem, Wachstum und Wirkungen auf die Knochen werden in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen fortgesetzt.2

In einer Studie zur Entwicklung bei juvenilen Ratten hatte BARI keine unerwünschten Wirkungen auf klinische Zeichen, Geschlechtsreife, Ophthalmologie, Verhaltensleistung oder reproduktive Leistung.2

Klinische Daten zu Schwangerschaft und Stillzeit

Studienkriterien für einen Ausschluss oder endgültigem Abbruch bei Schwangerschaft

Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren

zu Studieneintritt schwangere oder stillende Frauen
Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht zustimmten, bei Geschlechtsverkehr während der Studie oder bis 28 Tage nach der letzten Einnahme der Studienmedikation 2 Arten einer hocheffektiven Verhütungsmethode zu verwenden oder
Männer, die nicht zustimmten, bei Geschlechtsverkehr mit weiblichen Partnerinnen im gebährfähigen Alter während der Studie oder bis 28 Tage nach der letzten Einnahme der Studienmedikation 2 Arten einer hocheffektiven Verhütungsmethode zu verwenden.2

In allen Studien zu Baricitinib war Schwangerschaft ein Kriterium für den endgültigen Abbruch der Studienteilnahme.2

Schwangerschaften in den klinischen Studien mit Baricitinib und Post-Marketing Berichte

Insgesamt wurden 117 Schwangerschaften unter Anwendung von Baricitinib in klinischen Studien und Post-Marketing für die Indikationen rheumatoide Arthritis, atopische Dermatitis und Alopecia areata berichtet. Berichtete Schwangerschaften in den klinischen Studie mit Baricitinib und Postmarketing in allen Indikationen enthält Einzelheiten zu mütterlichen und väterlichen Expositionen.3

Berichtete Schwangerschaften in den klinischen Studie mit Baricitinib und Postmarketing in allen Indikationen3
	Indikation				Gesamt	Alter der Mutter in Jahren, Median (Bereich)
	Rheumatoide Arthritis	Atopische Dermatitis	Alopecia areata	Keine Indikation berichtet	Gesamt	Alter der Mutter in Jahren, Median (Bereich)
Alle Schwangerschaften, n	66	30	9	12	117	NA
Schwangerschaften in den klinischen Studien
Maternale Exposition, n	25a	12b	8b	0	45	32 (17-43)c
Lebendgeburten, n (%)	12 (48,0)	5 (41,7)	1 (12,5)	0	18 (40,0)	32 (25-43)
Spontaner Abort, n (%)	7 (28,0)	1 (8,3)	2 (25,0)	0	10 (22,2)	32 (20-40)
Geplanter Abbruch, n (%)	2 (8,0)	3 (25,0)	2 (25,0)	0	7 (15,6)	34 (24-36)
"Lost to follow-up" oder noch in utero, n (%)	4 (16,0)	3 (25,0)	3 (37,5)	0	10 (22,2)	32 (17-40)
Paternale Exposition, n	3	14	1	0	18	NA
Lebendgeburt, n (%)	3 (100,0)	5 (35,7)	1 (100,0)	0	9 (50,0)	NA
Spontaner Abort, n (%)	0	3 (21,4)	0	0	3 (16,7)	NA
Geplanter Abbruch, n (%)	0	0	0	0	0	NA
"Lost to follow-up" oder noch in utero, n (%)	0	6 (42,9)	0	0	6 (33,3)	NA
Schwangerschaften Post-Marketing
Maternale Exposition, n	37d	2e	0	12f	51	35 (24-49)g
Lebendgeburt, n (%)	6 (16,2)	0	0	1 (8,3)	7 (13,7)	36 (27-43)
Spontaner Abort, n (%)	3 (8,1)	1 (50,0)	0	0	4 (7,8)	36 (32-37)
Geplanter Abbruch, n (%)	2 (5,4)	0	0	0	2 (3,9)	45
"Lost to follow-up" oder noch in utero, n (%)	26 (70,3)	1 (50,0)	0	11 (91,7)	38 (74,5)	34 (24-49)
Paternale Exposition, n	1	2	0	0	3	NA
Lebendgeburt, n (%)	0	0	0	0	0	NA
Spontaner Abort, n (%)	0	0	0	0	0	NA
Geplanter Abbruch, n (%)	0	0	0	0	0	NA
"Lost to follow-up" oder noch in utero, n (%)	1 (100,0)	2 (100,0)	0	0	3 (100,0)	NA

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; AD = Atopische Dermatitis; DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (disease-modifying antirheumatic drug); MTX = Methotrexat; RA = Rheumatoide Arthritis.

Daten bis 30. April 2022

aRA-Patienten Begleittherapien: Baricitinib als Monotherapie, n=6; Baricitinib mit MTX n=12; Baricitinib mit MTX + DMARDs, n=4 (n=1 Hydroxychloroquin, n=2 Leflunomid, n=1 Sulfasalazin); Baricitinib mit DMARD, n=1 (Hydroxychloroquin). Baricitinib mit DMARDs n=2 (detaillierter Typ nicht berichtet). Die Dosis von Baricitinib betrug in den meisten Fällen 4 mg.

bAlle Patienten erhielten Baricitinib als Monotherapie in klinischen Studien mit AD und AA. Die Dosis von Baricitinib betrug in den meisten Fällen 4 mg.

cEs gab 4 Patienten unbekannten Alters; 2 Lebendgeburten und 2 geplante Schwangerschaftsabbrüche.

dRA-Patienten Begleittherapien: Baricitinib als Monotherapie, n=7; Baricitinib mit MTX n=2; Baricitinib mit DMARDs n=7, (n=2 Certolizumab, n=2 Hydroxychloroquin, n=1 Leflunomid, n=1 Leflunomid + Sulfasalazin, n=1 Tocilizumab); Baricitinib mit MTX + DMARDs, n=1 (n=1 Hydroxychloroquin, Golimumab); Gleichzeitige Anwendung von DMARDs nicht berichtet, n=20. Die Dosis von Baricitinib betrug in den meisten Fällen 4 mg, wenn die Information zur Verfügung gestellt wurde.

eGleichzeitige DMARD-Anwendung wurde nicht berichtet.

fBaricitinib als Monotherapie, n=1; Baricitinib mit MTX, n=1; Baricitinib + DMARDs, n=2 (n=1 Hydroxychloroquin, n=1 Sulfasalazin); Informationen einer gleichzeitigen Anwendung von DMARDs wurden nicht berichtet, n=8. Die Dosis von Baricitinib betrug in den meisten Fällen 4 mg, wenn die Information zur Verfügung gestellt wurde.

gPatienten unbekannten Alters, n=15 (n=1 für Lebendgeburten, n=1 für spontane Aborte, n=1 für geplante Schwangerschaftsabbrüche und n=12 für Fälle von "Lost to follow-up" oder noch in utero).

Inzidenz von Schwangerschaften mit mütterlicher Exposition während klinischer Studien mit Baricitinib

Daten zu fötalen Ergebnissen und zum Stillen wurden für alle berichteten Schwangerschaftsfälle erhoben, die während der mütterlichen oder väterlichen Exposition gegenüber der Studienbehandlung auftraten. Einen Überblick über die Gesamtexposition und die relevanten Ausgangscharakteristika finden Sie in Baricitinib-Exposition und Merkmale bei Baseline in klinischen Studien.4

Baricitinib-Exposition und Merkmale bei Baseline in klinischen Studien4-7
	All BARI RAa (N=3770)	All BARI ADb (N=2636)	All BARI AAc (N=1303)
BARI Exposition, gesamt Patientenjahre	14.744,4	4.628,4	2.217,9
Baseline-Merkmale
Alter, Mittel (SD) in Jahren	52,7 (12,2)	36,5 (13,7)	37,5 (12,9)
Weibliche Patienten, n (%)	2.983 (79,1)	1.038 (39,4)	804 (61,7)

Abkürzungen: AA = Alopecia areata; AD = Atopische Dermatitis; BARI = Baricitinib; RA = Rheumatoide Arthritis.

aDaten aus randomisierten klinischen RA-Studien mit Datenstichtag vom 21. Oktober 2020.

bDaten aus randomisierten klinischen AD-Studien mit Datenstichtag vom 21. Dezember 2021.

cDie Daten stammen aus den randomisierten klinischen AA-Studien BRAVE-AA1 (Datenstichtag 24. Mai 2022) und BRAVE-AA2 (Datenstichtag 10. Mai 2022).

Von den 45 Schwangerschaften mit mütterlicher Exposition in den klinischen Studien

40 hatten eine Baricitinib-Exposition, die hauptsächlich im ersten Trimester auftrat
18 führten zu Lebendgeburten; 2 Frühgeburten per Kaiserschnitt in der 32. und 34. Schwangerschaftswoche
10 endeten mit einem spontanen Abort; 9 im ersten Trimester und 1 im zweiten Trimester (15. Schwangerschaftswoche)
7 geplante Schwangerschaftsabbrüche; 1 aufgrund einer Eileiterschwangerschaft, alle anderen ohne berichteten medizinischen Grund
7 waren "Lost to follow-up" und
3 waren zum Datenstichtag noch in utero.3

Von den 10 spontanen Aborten nahmen 7 Frauen eine begleitende krankheitsmodifizierende Antirheumatika-Therapie (DMARD) ein, 2 waren 38 Jahre oder älter und das mediane Alter betrug 32 Jahre (Bereich 20 bis 40 Jahre).3

In den klinischen Studien wurden keine angeborenen Anomalien festgestellt.3

Darüber hinaus wurde in der klinischen Studie Baricitinib AD 1 Schwangerschaft bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren berichtet. Die Patientin war 17 Jahre alt und nahm Baricitinib 4 mg ein. Die Exposition erfolgte während des ersten Trimesters. Bei der Mutter kam es während der Wehen zu einer Komplikation der spiralförmigen Nabelschnur, die sich aber erholte. Es wurden keine Komplikationen beim Säugling berichtet.2

In der klinischen Studie mit Baricitinib bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis wurden keine Schwangerschaften berichtet.2

Postmarketing-Berichte über mütterliche Exposition gegenüber Baricitinib

Von den 51 Schwangerschaften mit mütterlicher Exposition gegenüber Baricitinib, die aus Quellen nach dem Inverkehrbringen identifiziert wurden

hatten 24 während des ersten Trimesters eine Baricitinib-Exposition; 25 Expositionszeitpunkte waren unbekannt
7 führten zu Lebendgeburten; 3 waren voll ausgetragen, 1 war eine Frühgeburt (Gestationsalter unbekannt) und 3 waren unbekannt
4 endeten mit spontanen Aborten (2 im ersten Trimester und 2 unbekannt), von denen 3 ein Alter in ihren 30ern und 2 Patienten im Alter von >35 Jahren angegeben hatten
2 endeten mit einem geplanten Abbruch; 1 aufgrund einer Eileiterschwangerschaft und 1 aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Exposition gegenüber Baricitinib (keine fötale Anomalie berichtet)
28 waren "Lost to follow-up" und
10 waren zum Datenstichtag noch in utero.3

Zwei Fälle von angeborenen Fehlbildungen wurden bei Patienten berichtet, die Baricitinib im Postmarketing-Umfeld ausgesetzt waren.

Ein Fall von Hüftdysplasie war bei einer Lebendgeburt eines voll ausgetragenen Säuglings. Die Mutter war eine 31-jährige Frau, die wegen RA mit Baricitinib 4 mg, vorheriger Medikation von Leflunomid 20 mg (4 Monate vor der Schwangerschaft abgesetzt) und Sulfasalazin 500 mg während der Schwangerschaft behandelt wurde, beginnend 2 Monate nach dem Absetzen von Baricitinib. Informationen über die Hüftdysplasie des Säuglings wurden nicht zur Verfügung gestellt.2,3

Ein Fall von Spontanabort wurde als angeborene Anomalie (Anenzephalie) bei einer 36-jährigen Frau berichtet, die wegen RA mit Baricitinib 4 mg behandelt wurde und in der 13,4. Schwangerschaftswoche einen spontanen Abort hatte. Zu den Begleitmedikamenten gehörten Hydroxychloroquin, Golimumab, Prednisolon, Methotrexat, Folsäure und Ibuprofen. Der Fötus wurde 2 bis 4,5 Wochen lang Baricitinib ausgesetzt.2,3

Inzidenz von Schwangerschaften nach väterlicher Exposition

Unter den 21 Schwangerschaften mit väterlicher Exposition wurden keine angeborenen Anomalien berichtet. Siehe Berichtete Schwangerschaften in den klinischen Studie mit Baricitinib und Postmarketing in allen Indikationen für weitere Details.3

Referenzen

1Olumiant [Fachinformation]. Eli Lilly Nederland B.V., Niederlande.

2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.

3Bergamini B, Seneschal J, Meyers KJ, et al. Pregnancy outcomes in patients exposed to baricitinib in clinical trials and during post-marketing surveillance. British Journal of Dermatology. Published online Aug 18, 2023. https://doi.org/10.1093/bjd/ljad279

4Thyssen JP, Seneschal J, Bhoja P, et al. Pregnancy outcomes in patients exposed to baricitinib in randomised clinical trials during post-marketing surveillance. Poster presented at the 7th congress of the Skin Inflammation & Psoriasis International Network (SPIN); July 6-8, 2022; Paris, France.

5Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 years and up to 3.9 years of treatment: an updated integrated analysis of eight clinical trials. J Dermatolog Treat. 2023;34(1):2161812. https://doi.org/10.1080/09546634.2022.2161812

6King B, Ohyama M, Senna Maryanne, et al. Outcomes of down-titration in patients with severe scalp alopecia areata treated with baricitinib 4-mg: week 104 data from BRAVE-AA2. Poster presented at American Academy of Dermatology Annual Meeting; March 2023; New Orleans, United States.

7Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/81/3/335.full.pdf

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Olumiant® (Baricitinib): Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit