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LIBRETTO-001 klinische Studie mit Selpercatinib bei RET-verändertem tumoragnostischem Krebss

Wirksamkeit bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge oder die Schilddrüse betreffen

Sicherheit bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge und Schilddrüse betreffen

LIBRETTO-001 Studieninformationen und Ausgangsmerkmale der tumoragnostischen Patienten

LIBRETTO-001 klinische Studie mit Selpercatinib bei RET-verändertem tumoragnostischem Krebss

Wirksamkeit bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge oder die Schilddrüse betreffen

Wirksamkeitsauswertbare Population in Wirksamkeit bei RET-Fusions-positiven GI-Tumoren in LIBRETTO-001 und Beste Veränderung der Tumorlast basierend auf Bewertungen durch unabhängige Überprüfungsgremien umfasste alle Patienten, die mindestens 6 Monate vor dem Datenstichtag im Januar 2023 aufgenommen wurden.1 Alle Responder wurden mindestens 6 Monate ab Beginn des Ansprechens beobachtet, es sei denn, es kam zur Progression, sie starben oder brachen ab.2

Wirksamkeit bei RET-Fusions-positiven GI-Tumoren in LIBRETTO-001 fasst die Wirksamkeitsergebnisse für auswertbare Patienten mit während der Transfektion (RET) rearrangierten, fusionspositiven gastrointestinalen Tumoren zusammen.

Wirksamkeit bei RET-Fusions-positiven GI-Tumoren in LIBRETTO-0011
Ansprechena b	Gesamt (N=52)	Pankreatisch (n=13)	Kolorektal (n=13)
Objektive Ansprechrate, % (95% CI)	44,2 (30,5, 58,7)	53.8 (25,1, 80,8)	30,8 (9,1, 61,4)
Bestes Ansprechen, n (%)
Vollständiges Ansprechen	3 (5,8)	1 (7,7)	0
Partielles Ansprechen	20 (38,5)	6 (46,2)	4 (30,8)
Stabile Erkrankungc	12 (23,1)	2 (15,4)	6 (46,2)
Tumorprogression	4 (7,7)	2 (15,4)	2 (15,4)
Progressionsfreies Überleben
Median, Monate (95% CI)	13,2 (5,6, 26,2)	5,6 (3,2, NE)	9,1 (4, 17)
Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (IQR)	24,8 (11, 33,2)	16,4 (11, 33,2)	24,8 (7,1, 24,8)
Dauer des Ansprechens
Median, Monate (95% CI)	37,2 (13,3, NE)	52,1 (2,5, NE)	13,3 (5,6, NE)
Median follow-up, Monate (IQR)	28,6 (11,2, 40,9)	18,9 (7,4, 31,3)	11,2 (6,5, NE)
Gesamtüberleben
Median, Monate (95% CI)	18 (10,7, 39,2)	18,8 (3,9, NE)	9,1 (6,8, NE)
Mediane Dauer der Nachbeobachtung, Monate (IQR)	33,2 (19,4, 41,7)	34,6 (25,1, 37,2)	26,3 (26,3, NE)

Abkürzungen: GI = Gastrointestinal; IQR = Interquartilsabstand (interquartile range); NA = nicht anwendbar, NE = nicht evaluierbar; RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

aDatenstich Januar 2023.

bWirksamkeit basierend auf der Bewertung durch ein unabhängiges Überprüfungsgremium

cStabile Erkrankung ≥16 weeks.

Von den Patienten mit Cholangiokarzinomtumoren (n=3) zeigte ein Patient eine Ansprechrate von 33,3% (95% CI: 0,8, 90,6) und eine mediane Ansprechdauer (DOR) von 14,8 Monaten. Bei rektalen neuroendokrinen Tumoren wurde ein Patient untersucht, aber es wurde kein Ansprechen beobachtet (95% CI: 0, 97,5). Bei Dünndarmtumoren (n=1) zeigte ein Patient eine Ansprechrate von 100 % (95 % KI: 2,5, 100) mit einer medianen DOR von 24,5 Monaten.1

Beste Veränderung der Tumorlast basierend auf Bewertungen durch unabhängige Überprüfungsgremien präsentiert ein Wasserfalldiagramm der besten Veränderung der Tumorgröße auf der Grundlage von Bewertungen eines unabhängigen Überprüfungsausschusses vor einem Datenstichtag im Januar 2023.1

Beste Veränderung der Tumorlast basierend auf Bewertungen durch unabhängige Überprüfungsgremien1

Wirksamkeitsauswertbare Population in Wirksamkeit anderer RET-Fusions-positiver Tumoren in LIBRETTO-001 und Wirksamkeit nach RET-Fusionspartner in LIBRETTO-001 bei Patienten mit soliden Tumoren, die nicht die Lunge und die Schilddrüse betreffen umfasste Patienten, die mindestens 6 Monate vor dem Datenstichtag im September 2021 aufgenommen wurden. Alle Responder wurden mindestens 6 Monate ab Beginn des Ansprechens beobachtet, es sei denn, sie verliefen, starben oder brachen aus anderen Gründen früher ab.2,3

Wirksamkeit anderer RET-Fusions-positiver Tumoren in LIBRETTO-0012,3
Primärdiagnose	Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschussesa
Primärdiagnose	Patienten (N=41)	ORR, (%) 95% CIb c	Medianes DOR Bereiche, Monate
Speicheldrüse	4	2 (50) (6,8, 93,2)	5,7, 28,8+d
Unbekannter Primärtumour	3	1 (33,3) (0,8, 90,6)	9,2
Brust	2	PR, CR (NA)	2,3+, 17,3
Sarkom (Weichgewebe)	2	PR, SD (NA)	14,9+
Xanthogranulome	2	NE, NE (NA)	NA
Karzinoid (bronchial)	1	PR (NA)	24,1+
Karzinom der Haut	1	NE (NA)	NA
Eierstock	1	PR (NA)	14,5+
Lungenkarzinosarkom	1	NE (NA)	NA

Abkürzungen: + bedeutet fortlaufend; BIRC = Blinded Independent Review Committee; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); DOR = Ansprechdauer (duration of response); NA = nicht anwendbar; NE = nicht evaluierbar; ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PR = partielles Ansprechen (partial response); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection); SD = stabile Erkrankung (stable disease).

aDatenstichtag September 2021.

bConfirmed overall response rate assessed by BIRC.

cBest overall response for each patient is presented for tumor types with ≤2 patients.

d+ bezeichnet fortlaufend

eXanthogranulom-Hautkrebs konnte vom unabhängigen Überprüfungsausschuss nicht bewertet werden, da der Umfang der Bilder des Ausschusses keine Beurteilung der Hautbefunde ermöglichte.

Wirksamkeit nach RET-Fusionspartner in LIBRETTO-001 bei Patienten mit soliden Tumoren, die nicht die Lunge und die Schilddrüse betreffen zeigt die Wirksamkeit nach Fusionspartner in der tumoragnostischen Kohorte.

Wirksamkeit nach RET-Fusionspartner in LIBRETTO-001 bei Patienten mit soliden Tumoren, die nicht die Lunge und die Schilddrüse betreffen2
RET-Fusionspartner	n	RET-Fusions-positive solide Tumoren (N = 41)
RET-Fusionspartner	n	Objektive Ansprechrate % (95 % CI)	Mediane Dauer des Ansprechens, Monate (95 % CI)
KIF5B	4	25,0 (0,6, 80,6)	9,2
CCDC6	6	66,7 (22,3, 95,7)	NR (2,3+, 24,1+)
NCOA4	16	31,3 (11,0, 58,7)	24,5 (5,6, 28,8+)
RET-Genumlagerung	2	0 (0, 84,2)	NA
Sonstigesa	13	61,5 (31,6, 86,1)	NR (2,5, 38,3+)

Abkürzungen: + = laufend; CCDC6 = coiled-coil domain containing 6; CGNL1 = Cingulin-ähnliches Protein 1; ERC1 = Glutamat, Leucin, Lysin und Serin-Aminosäuren/ELKS/RAB6-interagierendes/CAST-Familienmitglied 1; ETV6 = ETS Varianten-Transkriptionsfaktor 6; GOLGA5 = Golgin A5; GPHN = Gephyrin;KIF5B = Kinesin-Familienmitglied 5B; NA = nicht anwendbar; NCOA = Kernrezeptor-Coaktivator 4 (nuclear receptor coactivator 4); NR = nicht erreicht (not reached); PRKAR1A = Proteinkinase CAMP-abhängige regulatorische Untereinheit Alpha vom Typ I (Protein Kinase CAMP-Dependent Type I Regulatory Subunit Alpha); RASAL2 = RAS protein activator like 2; RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection); SPECC1L = sperm antigen with calponin homology and coiled-coil domains 1 like; TAF3 = ATA-box binding protein associated factor 3; TFG = Tropomyosin-Rezeptorkinase-fusioniertes Gen; TRIM33 = Tripartite Motif Containing 33.

aUmfasst: ETV6, TRIM24, ERC1, GOLGA5, GPHN, PRKAR1A, RASAL2, CGNL1, SPECC1L, TAF3, TFG und TRIM33.

Sicherheit bei Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge und Schilddrüse betreffen

Die Sicherheit wurde bei allen Patienten (N = 55) analysiert, die am oder vor dem Datenstichtag Januar 2023 mindestens eine Selpercatinib-Dosis erhalten hatten. Das Sicherheitsprofil in der tumoragnostischen Kohorte war ähnlich wie zuvor berichtet. Vier unerwünschte Ereignisse (UE) des Grades 5 wurden berichtet und vom Prüfarzt als nicht mit Selpercatininb zusammenhängend eingestuft, und 2 Patienten wurden aufgrund von behandlungsbedingtem UE pro Prüfarzt abgebrochen. 1

Unerwünschte Ereignisse bei ≥18 % der Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren außer Lunge und Schilddrüse in LIBRETTO-001 enthält Details zu unerwünschten Ereignissen, die bei ≥ 18% der Patienten auftraten.

Unerwünschte Ereignisse bei ≥18 % der Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren außer Lunge und Schilddrüse in LIBRETTO-0011
	RET Fusion Nicht-Lunge/Schilddrüsen-Solide-Tumor-Sicherheitspopulation (N=55)
UE, n (%)a b	Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse		Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse
UE, n (%)a b	Alle Grade	Grad ≥3	Alle Grade	Grad ≥3
ALT erhöht	25 (45,5)	10 (18,2)	19 (34,5)	10 (18,2)
AST erhöht	20 (36,4)	6 (10,9)	15 (27,3)	5 (9,1)
Diarrhö	18 (32,7)	2 (3,6)	10 (18,2)	0
Mundtrockenheit	18 (32,7)	0	15 (27,3)	0
Hypertonie	17 (30,9)	12 (12,8)	9 (16,4)	6 (10,9)
Bauchschmerzen	16 (29,1)	4 (7,3)	3 (5,5)	0
Obstipation	12 (21,8)	0	4 (7,3)	0
Fatigue	12 (21,8)	3 (5,5)	6 (10,9)	3 (5,5)
Übelkeit	12 (21,8)	2 (3,6)	4 (7,3)	0
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht	11 (20)	5 (9,1)	7 (12,7)	1 (1,8)
Kopfschmerzen	11 (20)	1 (1,8)	1 (1,8)	0
Fieber	11 (20)	0	3 (5,5)	0
Rückenschmerzen	10 (18,2)	0	2 (3.,)	0
Periphere Ödeme	10 (18,2)	1 (1,8)	3 (5,5)	0
Erbrechen	10 (18,2)	2 (3,6)	1 (1,8)	0

Abkürzungen: UE = Unerwünschtes Ereignis; ALT = Alanine Aminotransferase; ALP = Alkaline Phosphatase; AST = Aspartat-Aminotransferase; RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection).

aDatenstichtag Januar 2023.

bDie Sicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die mindestens eine Selpercatinib-Dosis erhalten haben.

LIBRETTO-001 Studieninformationen und Ausgangsmerkmale der tumoragnostischen Patienten

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase 1/2, LIBRETTO-001 (NCT03157128), wurde die Wirksamkeit von Selpercatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem, RET-Fusions-positivem NSCLC, RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom,RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom und RET Fusions-positiven Tumoren bewertetet, die nicht die Lunge oder Schilddrüse betrafen.1,2,4-9

In Studiendesign von LIBRETTO-001 wird das Studiendesign für Patienten mit Tumoren vorgestellt, die nicht die Lunge oder Schilddrüse betreffen.

Baseline-Merkmale in LIBRETTO-001 für Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge und Schilddrüse betreffen präsentiert die Ausgangsmerkmale für auswertbare Wirksamkeitspatienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren außer Lunge und Schilddrüse in LIBRETTO-001.

Baseline-Merkmale in LIBRETTO-001 für Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren, die nicht die Lunge und Schilddrüse betreffen1
Merkmal	RET-Fusions-Tumortyp-agnostisch (N = 52)
Medianes Alter, Jahre (Bereich)	53 (21–85)
Geschlecht, n (%)
Weiblich	27 (51,9)
Männlich	25 (48,1)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%)a
Weiß	35 (67,3)
Asiatisch	13 (25)
Schwarz oder Afroamerikaner	3 (5,8)
ECOG Performance-Status, n (%)
0	16 (30,8)
1	32 (61,5)
2	4 (7,7)
Vorherige systemische Therapielinien, n (%)
0	5 (9,6)
1–2	32 (61,6)
≥ 3	15 (28,8)
Vorheriges Schema, n (%)
Chemotherapie	43 (82)
Immuntherapie	7 (16)
Multikinase-Inhibitor	5 (11)
Sonstiges	15 (33)

Abkürzungen: ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor); mTOR = mammalian target of rapamycin; PD-1 = programmiertes Zelltod-Protein 1 (programmed cell death protein 1); PD-L1 = programmierter Todesligand 1 (programmed death-ligand 1); RET = während der Transfektion neu geordnet (rearranged during transfection); VEGF = vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor); VEGFR = vaskulärer Endothelial-Wachstumsfaktorrezeptor (vascular endothelial growth factor receptor).

aAndere ethnische Gruppen, einschließlich Ureinwohner Hawaiis oder anderer pazifischer Inseln, sind nicht aufgeführt.

Referenzen

1Subbiah V, Drilon A, Sukrithan V, et al. Durable Efficacy of Selpercatinib in Patients with RET Fusion-Positive Solid Tumors, with a Focus on GI Tumors: LIBRETTO-001. Poster presented at: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; January 18-20, 2024; San Francisco, CA.

2Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1261-1273. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00541-1

3Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumor Agnostic Efficacy of Selpercatinib in Patients with RET Fusion-Positive Solid Tumors: A Global, Multicenter Trial Update (LIBRETTO-001). Poster presented at: American Society of Clinical Oncology; June 3-7, 2022; Chicago, IL.

4Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653

5Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

6A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated March 4, 2024. Accessed June 5, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128

7Ortiz MV, Gerdemann U, Lee YA, et al. First experience of selpercatinib (LOXO-292) in the management of pediatric patients with RET-altered cancers. Poster presented at: 51st Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP); October 23-26, 2019; Lyon, France. https://www.loxooncology.com/docs/presentations/SIOP-poster-16-Oct-2019.pdf

8Subbiah V, Konda B, Bauer T, et al. Efficacy and safety of selpercatinib in RET fusion-positive cancers other than lung or thyroid cancers. Poster presented at: American Association for Cancer Research (AACR/Virtual); April 10-15, 2021 and May 17-21, 2021.

9Watanabe S, Takeda M, Otani T, et al. Complete response to selective RET inhibition with selpercatinib (LOXO-292) in a patient with RET fusion–positive breast cancer. JCO Precis Oncol. 2021;5:103-106. https://doi.org/10.1200/PO.20.00282 ;

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