AT_DE_cFAQ_ABE077_REAL_WORLD_EVIDENCE_MBC

Evidenz aus der Praxis bei metastasiertem oder fortgeschrittenem Brustkrebs

Praxisbasierte Behandlungsmuster und Ergebnisse im Zusammenhang mit sequenzieller und nicht sequenzieller Anwendung von CDK4-/CDK6-Inhibitoren bei MBC

In einer retrospektive Analyse der elektronischen Patientenakten der Vereinigten Staaten (USA) aus dem ConcertAI Oncology Dataset wurde für eine reale Analyse von Abemaciclib und der Verwendung dieses Medikaments in verschiedenen Behandlungssequenzen für Hormonrezeptor-positiven (HR+), humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativen (HER2-) metastasierten Brustkrebs (MBC) ausgewertet.1

Die in die Analyse einbezogenen Patienten hatten HR+, HER2- MBC und erhielten Abemaciclib und > 1 andere systemische Behandlung von November 1995 bis Oktober 2020. Die Behandlungssequenzen von Patienten, die diese Kriterien erfüllten, wurden identifiziert und wie folgt in 6 verschiedene Gruppen eingeteilt:

Gruppe 1: CDK 4 & 6-Inhibitor (Cyclin-abhängige Kinase 4 & 6-Inhibitor) als Erstlinie zu CDK4 & 6-Inhibitor als Zweitlinie
Gruppe 2: CDK4 & 6-Inhibitor als Erstlinie zu einer Behandlung als Zweitlinie, die nicht auf einem CDK4 & 6-Inhibitor basiert
Gruppe 3: CDK4 & 6-Inhibitor als Zweitlinie zu CDK4 & 6-Inhibitor als als Drittlinie
Gruppe 4: CDK4 & 6-Inhibitor als Zweitlinie zu einer Behandlung als Drittlinie, die nicht auf einem CDK4 & 6-Inhibitor basiert
Gruppe 5: Drittlinie CDK4 & CDK6-Inhibitor bis Viertlinien-CDK4- und CDK6-Inhibitor der vierten Linie (4L) und
Gruppe 6: Nicht-sequentielle und andere Sequenzen.2

Die Behandlung mit Cyclin-abhängigen Kinase-4- und -6-Inhibitoren umfasste Abemaciclib, Palbociclib oder Ribociclib, während die Behandlung mit Nicht-CDK4- und CDK6-Inhibitoren eine nicht CDK4- und 6-Inhibitor-zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie (ET) und Chemotherapie umfasste. Die Gruppen 1, 2, 3 und 4 (n=397) wurden in die Ergebnisanalyse einbezogen, wobei Vergleiche zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 und Gruppe 3 und Gruppe 4 angestellt wurden. Die verglichenen Gruppen schlossen sich gegenseitig aus.2

Von den 690 Patienten, die in die Gesamtkohorte eingeschlossen wurden, betrug das mediane Alter 61 Jahre (Bereich 26-86), und 80,4 % waren weiß (n=555). Die meisten Patienten wurden in onkologischen Gemeinschaftspraxen behandelt (80,1 %), und 46,8 % lebten im Süden der USA. Zu den Unterschieden in den Patientenmerkmalen zwischen den Gruppen gehörten die Teilnahme an klinischen Studien (Gruppe 1 [1,8 %] vs. Gruppe 2 [12,8 %]), das mediane Alter (Gruppe 3 [67 Jahre] vs. Gruppe 4 [60 Jahre]) und die sekundäre endokrine Resistenz (Gruppe 2 [30,9 %] und Gruppe 4 [30,6 %] vs. Gruppe 1 [22,4 %] und Gruppe 3 [24,3 %]).1-3

Gruppe 1 (n=165) war die am häufigsten berichtete Behandlungssequenz. Das häufigste Behandlungsschema in dieser Gruppe war 1L Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI), gefolgt von 2L Abemaciclib plus Fulvestrant, das von 15,8 % (n=26) der Patienten erhalten wurde.1-3

Darüber hinaus war Abemaciclib in allen Behandlungslinien vorhanden. Die Häufigkeit der Patienten, die in jeder Therapielinie ein Abemaciclib-basiertes Schema (LOT) erhielten, betrug

13,3 % (n=53) in 1L
38,8% (n=154) in 2L
30,0 % (n=90) in 3L und
53,4 % (n=111) in 4L oder mehr.2

Etwa die Hälfte (44,6 % [n = 308]) der Patienten, die ein Abemaciclib-basiertes Schema erhielten (n = 690), hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten.1

In Gruppe 1 wechselten 120 (72,7 %) Patienten bei der folgenden Therapielinie zu einem anderen CDK4- & 6-Inhibitor (LOT), während 32 (19,4 %) der Patienten weiterhin den gleichen CDK 4 & CDK6-Inhibitor erhielten, jedoch in Kombination mit einer anderen endokrinen Therapie (ET).1

In Gruppe 3 wechselten 73 (63,5 %) Patienten bei der folgenden Therapielinie zu einem anderen CDK4- & 6-Inhibitor (LOT), während 26 (22,6 %) Patienten weiterhin den gleichen CDK 4 & CDK6-Inhibitor erhielten, jedoch in Kombination mit einer anderen ET.1

Toxizität war in Gruppe 1 sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie und in Gruppe 3 in der Zweitlinie der häufigste Grund für das Absetzen von CDK4- & 6-Inhibitoren. Patienten in Gruppe 3, die eine Drittlinien-Therapie erhielten, brachen die Behandlung hauptsächlich aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung ab.1

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war die Zeit vom Beginn der verabreichten LOT bis zum Tod oder Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 45 Tagen nach der neuen LOT. Unadjustierte Analysen, die Gruppe 1 und Gruppe 2 verglichen, zeigten, dass Patienten in Gruppe 1 ab dem Zeitpunkt des Beginns der 2L-Behandlung ein längeres progressionsfreies Überleben aufwiesen als Patienten in Gruppe 2. Das mediane progressionsfreie Überleben für Gruppe 1 betrug 12,7 Monate (95%-CI: 9,4-20,0), während Gruppe 2 ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,0 Monaten aufwies (95%-CI: 5,3-10,4; logrank p=0,01). Gruppe 3 hatte auch ein längeres medianes 3L-PFS als Gruppe 4 (9,1 Monate [95%-CI: 5,2-12,1] vs. 7,6 Monate [95%-CI: 5,3-10,9]), aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant (logrank p=.24).2

Das progressionsfreie Überleben 2 (PFS-2) war die Zeit vom Beginn des anfänglichen CDK4- und 6-Inhibitors bis zum Tod oder dokumentierten Fortschreiten innerhalb von 45 Tagen nach einer Regimeänderung nach der anschließenden LOT. Unadjustierte Analysen, die Gruppe 1 und Gruppe 2 verglichen, zeigten, dass Patienten in Gruppe 1 ein längeres PFS-2 hatten als Patienten in Gruppe 2. Das mediane PFS-2 für Patienten in Gruppe 1 betrug 34,1 Monate (95%-CI: 23,8-38,6), während Gruppe 2 ein medianes PFS-2 von 22,8 Monaten aufwies (95%-CI: 17,4-25,0; logrank p=0,01). Gruppe 3 hatte auch ein längeres medianes PFS-2 als Gruppe 4 (23,9 Monate [95%-CI: 18,8-32,0] vs. 17,2 Monate [95%-CI: 14,1-20,3]; logrank p=0,01]).2

Weitere Informationen zum PFS sind in Cox-Modell zur Beurteilung von Faktoren, die mit PFS ab 2L bei Patienten in Gruppe 1 (vs. Gruppe 2) assoziiert sind und Cox-Modell zur Beurteilung von Faktoren, die mit PFS ab 3L bei Patienten in Gruppe 3 (vs. Gruppe 4) assoziiert sind zu finden.

Cox-Modell zur Beurteilung von Faktoren, die mit PFS ab 2L bei Patienten in Gruppe 1 (vs. Gruppe 2) assoziiert sind2
Parametera	HR	95% CI	P Wert
Behandlung: Gruppe 1 (vs. Gruppe 2)	0.632	0.400, 0.999	.050
Rekrutierung für klinische Studien: Ja (vs. Nein)	0.665	0.296, 1.494	.323
Menopause-Status: Prä-/Perimenopause (vs. Postmenopause)	0.737	0.415, 1.308	.297
Menopause-Status: unbekannt/undokumentiert (vs. Postmenopause)	0.562	0.220, 1.437	.229
Stadium bei der Erstdiagnose: Nicht-Stadium IV (vs. de novo)	1.094	0.685, 1.748	.706
Stadium bei der Erstdiagnose: Sonstiges/Undokumentiertes (vs. de novo)	0.754	0.375, 1.515	.427
Viszerale Metastasen: ja (vs. nein)	0.998	0.524, 1.900	.996
Hirnmetastasen: ja (vs. nein)	1.792	0.763, 4.206	.180
Nur Knochenmetastasen: ja (vs. nein)	1.373	0.750, 2.514	.304
Progesteronstatus: positiv (vs. negativ)	0.736	0.475, 1.141	.171
Progesteronstatus: undokumentiert (vs. negativ)	5.921	1.518, 23.097	.010b
Zeit bis zum Absetzen der Behandlung in der vorherigen Linie	1.007	0.987, 1.027	.487
Grund für das Absetzen in der vorherigen Linie: Fortschreiten der Krankheit (vs. Toxizität)	1.709	1.029, 2.840	.039b

Abkürzungen: 2L = Zweitlinie; HR = Hazard Ratio; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival).

aReferenzniveaus für Vergleiche in Klammern.

bp<.05

Cox-Modell zur Beurteilung von Faktoren, die mit PFS ab 3L bei Patienten in Gruppe 3 (vs. Gruppe 4) assoziiert sind2
Parametera	HR	95% CI	P Wert
Behandlung: Gruppe 3 (vs. Gruppe 4)	0.968	0.631, 1.484	.881
Rekrutierung für klinische Studien: Ja (vs. Nein)	0.881	0.435, 1.786	.726
Menopause-Status: Prä-/Perimenopause (vs. Postmenopause)	1.128	0.660, 1.929	.659
Menopause-Status: unbekannt/undokumentiert (vs. Postmenopause)	0.290	0.039, 2.150	.226
Stadium bei der Erstdiagnose: Nicht-Stadium IV (vs. de novo)	1.231	0.772, 1.962	.383
Stadium bei der Erstdiagnose: Sonstiges/Undokumentiertes (vs. de novo)	0.982	0.525, 1.838	.955
Viszerale Metastasen: ja (vs. nein)	1.480	0.797, 2.749	.214
Hirnmetastasen: ja (vs. nein)	2.858	0.930, 8.782	.067
Nur Knochenmetastasen: ja (vs. nein)	1.206	0.648, 2.244	.555
Progesteronstatus: positiv (vs. negativ)	0.600	0.382, 0.942	.026b
Progesteronstatus: undokumentiert (vs. negativ)	0.233	0.030, 1.822	.165
Zeit bis zum Absetzen der Behandlung in der vorherigen Linie	1.004	0.981, 1.027	.748
Grund für das Absetzen in der vorherigen Linie: Fortschreiten der Krankheit (vs. Toxizität)	1.731	1.025, 2.921	.040b

Abkürzungen: 3L = Drittlinie; HR = Hazard Ratio; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival).

aReferenzniveaus für Vergleiche in Klammern.

bp<.05

Diese Ergebnisse sind hypothesengenerierend und unterstreichen die Notwendigkeit zusätzlicher Studien, die den Einsatz von CDK4- und CDK6-Inhibitoren nach Progression mit einem früheren CDK4- und CDK6-Inhibitor analysieren.2

Patienten, die eine sequenzielle Behandlung mit einem CDK4- & CDK6-Inhibitor erhielten, hatten auch einen größeren PFS-2-Nutzen als Patienten in Gruppen ohne sequenzielle Behandlung. PFS-2 wurde definiert als die Zeit, in Monaten, vom Beginn der ersten Therapielinie bis zum Tod oder einer dokumentierten Progression innerhalb von 45 Tagen nach einer Änderung des Schemas nach der nachfolgenden Therapielinie.1

Diese Ergebnisse führen zu Hypothesen und unterstreichen die Notwendigkeit zusätzlicher Studien zur Analyse der Verwendung von CDK4- und CDK6-Inhibitor nach Progression eines früheren CDK4- und CDK6-Inhibitors.1

Vergleich der Ergebnisse des realen Überlebens mit den Ergebnissen von MONARCH 1

In einer realen retrospektiven Kohorte wurde unter Verwendung von Patientendaten aus der EHR-Datenbank (Datenbank mit elektronischen Patientenakten) von Flatiron Health das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit HR+, HER2- MBC verglichen. Die Patienten wurden gemäß den ursprünglichen wichtigsten Kriterien für die Aufnahme von MONARCH 1 ausgewählt. Eine Population von 281 Patienten, die eine Chemotherapie als Monotherapie (Eribulin, Capecitabin, Gemcitabin oder Vinorelbin) nach 1 bis 2 vorherigen Chemotherapien bei Metastasen erhielten und die zuvor keinen CDK4- und CDK6-Inhibitor erhalten hatten, wurde ermittelt und mit den 132 Teilnehmerinnen von MONARCH 1 verglichen.4

Die Gesamtüberlebensergebnisse wurden unter Verwendung von 2 Methoden (Mahalanobis-Distanzanpassung und Entropieausgleich mit Bootstrapping) angepasst, um demografische und klinische Unterschiede zwischen der realen und der Studienkohorte im Hinblick auf die Ausgangswerte zu berücksichtigen.4

Das mediane OS für den Abemaciclib-Arm betrug 22,3 Monate im Vergleich zu 13,6 Monaten in der entsprechenden Kohorte (Risikoquotient [HR] = 0,54; 95 % CI: 0,37–0,77). Die Sensitivitätsanalyse unter Verwendung des Entropieausgleichs bestätigte diese Ergebnisse und es wurde festgestellt, dass ein medianes OS von 12,7 Monaten im Vergleich zum Abemaciclib-Arm eine HR von 0,56 ergab (95 % CI aus dem Bootstrapping 0,44–0,78).4

Diese explorativen Ergebnisse deuten auf einen Überlebensvorteil hin und stellen den klinischen Nutzen der Abemaciclib-Monotherapie hinreichend in den klinischen Kontext.4

Reale Behandlungsmuster und -ergebnisse bei mit Abemaciclib behandelten MBC-Patienten

Eine reale retrospektive Beobachtungsstudie unter Verwendung von Daten aus der EHR-Datenbank von Flatiron Health beschrieb die Baseline-Merkmale, Behandlungsmuster und Ergebnisse von 118 MBC-Patienten, die in den USA mit Abemaciclib behandelt wurden.5

Unter Verwendung von technologiebasierter Abstraktion wurden reale Tumoransprechen-Bewertungen erfasst, um das reale beste Ansprechen zu berechnen, das als reales vollständiges Ansprechen oder reales partielles Ansprechen definiert wurde. Die Zeit bis zum ersten Ansprechen wurde unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.5

Ausgewählte Baseline-Merkmale sind in Baseline-Merkmale in der realen Studie von Abemaciclib-Behandlungsmustern zusammengefasst.

Baseline-Merkmale in der realen Studie von Abemaciclib-Behandlungsmustern5
Merkmal	Abemaciclib N = 118 %
Ethnische Zugehörigkeita
Weiß	63,6
Schwarz oder Afroamerikaner	9,3
Asiatisch	2,5
Andere ethnische Zugehörigkeit	8,5
Stadium bei der Erstdiagnosea
I	11,9
II	16,1
III	28,8
IV	34,7
Tumorgrad bei der Erstdiagnosea
Grad 1	9,3
Grad 2	45,8
Grad 3	22,9
Status der Menopauseb
Postmenopausal	66,1
Prämenopausal	33,9
Vorhandensein von Lungenmetastasen	34,7
Vorhandensein von Lebermetastasen	22,9
Vorhandensein von Hirnmetastasen	7,6
ECOG PSa c
0	31,4
1	27,1
2	8,5
3	3,4
4	0
Behandlungslinie mit Abemaciclib
Erstlinie	28,8
Zweitlinie	21,2
Drittlinie	20,3
Spätere Linien	29,7
Begleittherapie
Fulvestrant	59,3
Aromatase-Inhibitor	22,9
Andere Behandlung	5,1
Vorherige Behandlung mit einem anderen CDK4-/CDK6-Inhibitor	25,0

Abkürzungen: CDK = Cyclin-abhängige Kinase (cyclin-dependent kinase); ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status.

aAufgrund unbekannter, fehlender oder nicht dokumentierter Daten werden sich die Werte möglicherweise nicht zu 100 addieren.

bDas Alter wurde als Proxy für den Menopausenstatus verwendet, wobei prämenopausal als ≤ 60 Jahre und postmenopausal als > 60 Jahre definiert wurde.

cDer ECOG PS kann bis zu 45 Tage vor oder bis zu 14 Tage nach dem Indexdatum aufgezeichnet worden sein, je nachdem, was dem Indexdatum am nächsten lag. Liegen mehrere ECOG-PS-Werte im gleichen absoluten Zeitabstand zum Indexdatum vor, wurde dem vor dem Indexdatum aufgezeichneten ECOG-PS-Wert Priorität eingeräumt. Wenn am selben Tag mehrere ECOG-PS-Werte aufgezeichnet wurden, wurde der höchste Wert gewählt.

Die meisten Patienten (80,5 %) erhielten eine Anfangsdosis von 150 mg Abemaciclib zweimal täglich. Bei diesen Patienten wurde Abemaciclib am häufigsten in Kombination mit Fulvestrant (63,2 %) oder einem AI (25,3 %) verabreicht. Weitere zweimal täglich verabreichte Anfangsdosen von Abemaciclib umfassten

200 mg (7,6 %)
100 mg (4,2 %) und
50 mg (3,4 %).5

Die übrigen Patienten in der Kohorte, für die eine Anfangsdosis von Abemaciclib bekannt war, begannen die Behandlung mit einer Dosis von entweder 150 mg (0,8 %) oder 200 mg (0,8 %) einmal täglich.5

Unter den in dieser Kohorte behandelten Patienten

hatten 37,3 % eine Dosisunterbrechung
hatten 6,8 % eine Dosisreduktion und
hatten 21,2 % eine Zeitplanänderung.

Von den Patienten mit einer Zeitplanänderung (n = 25) wechselten 72 % von zweimal zu einmal täglich.5

Von allen Abemaciclib-Patienten, bei denen mindestens eine Bewertung des realen Tumoransprechens (n = 68) vorlag, zeigten 41,2 % das beste reale Ansprechen; 5,9 % hatten ein reales vollständiges Ansprechen und 35,3 % hatten ein reales partielles Ansprechen. Obwohl statistisch nicht signifikant, gab es in der Erstlinie einen Trend zu höheren Raten (65,0 %) des realen besten Ansprechens im Vergleich zu

der Zweitlinie (37,4 %)
der Drittlinie (35,7 %) und
späteren Linien (22,3 %).5

Die mediane reale Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 3,6 Monate (95 % CI: 3,5–5,2).5

Die Inzidenz von Diarrhö war in der realen Welt geringer als in klinischen Studien (67 % bzw. ~85 %), mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 27 Tagen im Vergleich zu 6–8 Tagen in klinischen Studien. Die Anwendung von Antidiarrhoika stand im Einklang mit der Anwendung in klinischen Studien, während die Abbruchrate aufgrund von Diarrhö höher war als in klinischen Studien.5

Die Inzidenz von Neutropenie jeglichen Grades und Grad ≥ 3 war in der Praxis niedriger als in klinischen Studien (36 % bzw. 8 % gegenüber 44–46 % bzw. 24–27 %), während die Häufigkeit venöser Thromboembolien mit den klinischen Studienergebnissen übereinstimmte.5

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass es Belege für den klinischen Nutzen von Abemaciclib in der Praxis gibt und dass diese Ergebnisse die Ergebnisse klinischer Studien ergänzen. In der Zukunft wird weitere Forschung erforderlich sein, da sich die Behandlungsmuster weiterentwickeln und längere Nachbeobachtungszeiträume für eine weitergehende Beschreibung der Patientenergebnisse zur Verfügung stehen werden.5

Reale Patientenmerkmale, Dosierung und Management, Behandlungsmuster und Ergebnisse bei HR+-, HER2-MBC-Patienten, die mit Abemaciclib behandelt wurden

In einer retrospektiven Studie wurden die Patienten- und klinischen Merkmale, Behandlungsmerkmale und -muster sowie die realen Ergebnisse von 448 HR+, HER2-MBC-Patienten analysiert, die zwischen September 2017 und September 2019 eine Behandlung mit Abemaciclib begannen.6

Die Daten stammen aus dem Florida Cancer Specialists and Research Institute und der Datenbank Electronic Medical Office Logistics Health Oncology WarehouseTM.6

Die Studienpopulation wurde in 4 Gruppen eingeteilt, basierend auf dem erhaltenen Index-Abemaciclib-basierten Regime. Diese Therapien waren

Abemaciclib Monotherapie
Abemaciclib plus AI
Abemaciclib plus Fulvestrant und
Abemaciclib plus andere Therapien (Ergebnisse nicht berichtet).6

Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienpopulation betrug 11 Monate. Die meisten Patienten waren weiß, weiblich, 65 Jahre und älter und hatten sich im Süden der USA behandeln lassen. Ausgewählte Baseline- und klinische Merkmale der Studienpopulation sind in Baseline- und klinische Merkmale dargestellt.6

Baseline- und klinische Merkmale6
Merkmale, n (%)	Alle Abemaciclib-Therapien N=448	Abemaciclib Monotherapie n=54	Abemaciclib + AI n=137	Abemaciclib + Fulvestrant n=248
Altera
≤49 Jahre	42 (9.4)	4 (7.4)	10 (7.3)	27 (10.9)
50-64 Jahre	155 (34.6)	14 (25.9)	42 (30.7)	94 (37.9)
65-74 Jahre	138 (30.8)	16 (29.6)	50 (36.5)	69 (27.8)
75-84 Jahre	82 (18.3)	10 (18.5)	29 (21.2)	43 (17.3)
≥85 Jahre	31 (6.9)	10 (18.5)	6 (4.4)	15 (6.0)
Weibliches Geschlecht	442 (98.7)	53 (98.1)	136 (99.3)	244 (98.4)
Ethnische Zugehörigkeit
Weiß	315 (70.3)	40 (74.1)	99 (72.3)	171 (69)
Schwarz	31 (6.9)	4 (7.4)	10 (7.3)	16 (6.5)
Hispanisch	14 (3.1)	0	6 (4.4)	8 (3.2)
Asiatisch	1 (0.2)	0	1 (0.7)	0
Andere	77 (17.2)	9 (16.7)	17 (12.4)	48 (19.4)
Fehlen oder unbekannt	10 (2.2)	1 (1.9)	4 (2.9)	5 (2)
BC-adaptierten Elixhauser-Komorbiditätsindexa
≤0	138 (30.8)	11 (20.4)	46 (33.6)	79 (31.9)
1	41 (9.2)	5 (9.3)	10 (7.3)	26 (10.5)
2	55 (12.3)	6 (11.1)	18 (13.1)	29 (11.7)
≥3	214 (47.8)	32 (59.3)	63 (46)	114 (46)
Die häufigsten drei Komorbiditäten aus dem BC-adaptierten Elixhauser-Indexa
Hypertonie	233 (52.0)	26 (48.1)	76 (55.5)	128 (51.6)
Depression	110 (24.6)	11 (20.4)	35 (25.5)	59 (23.8)
Mangelanämie	102 (22.8)	18 (33.3)	23 (16.8)	58 (23.4)
Anamnese anderer primärer Krebserkrankungen	53 (11.8)	6 (11.1)	15 (10.9)	29 (11.7)
Menopausal statusa
Pre/peri-menopausal	84 (18.8)	7 (13)	19 (13.9)	58 (23.4)
Post-menopausal	358 (79.9)	46 (85.2)	117 (85.4)	186 (75)
Männer (nicht zutreffend)	6 (1.3)	1 (1.9)	1 (0.7)	4 (1.6)
Stadium bei der Erstdiagnose
0	4 (0.9)	1 (1.9)	1 (0.7)	2 (0.8)
I	55 (12.3)	6 (11.1)	14 (10.2)	33 (13.3)
II	101 (22.5)	12 (22.2)	27 (19.7)	61 (24.6)
III	93 (20.8)	12 (22.2)	23 (16.8)	54 (21.8)
IV (de novo)	110 (24.6)	12 (22.2)	43 (31.4)	53 (21.4)
Nicht dokumentiert	85 (19)	11 (20.4)	29 (21.2)	45 (18.1)
Tumorgrad bei Erstdiagnose
Grad 1 oder gut differenziert	35 (7.8)	2 (3.7)	8 (5.8)	25 (10.1)
Grad 2 oder mäßig differenziert	142 (31.7)	16 (29.6)	48 (35)	75 (30.2)
Grad 3 oder schlecht differenziert	89 (19.9)	10 (18.5)	25 (18.2)	51 (20.6)
Unbekannt	182 (40.6)	26 (48.1)	56 (40.9)	97 (39.1)
Lokalisation der Metastasena
Leber	131 (29.2)	19 (35.2)	31 (22.6)	76 (30.6)
Viszeral (Leber, Lunge, Bauchfell oder Pleura)	256 (57.1)	34 (63)	72 (51.8)	146 (58.9)
Lunge	136 (30.4)	16 (29.6)	40 (29.2)	78 (31.5)
Gehirn	36 (8)	10 (18.5)	10 (7.3)	15 (6)
Knochen	363 (81)	42 (77.8)	109 (79.6)	203 (81.9)
Nur Knochen	168 (37.5)	15 (27.8)	59 (43.1)	91 (36.7)
Anzahl der metastasierten Stellena
1	198 (44.2)	20 (37)	72 (52.6)	103 (41.5)
2	75 (16.7)	11 (20.4)	17 (12.4)	46 (18.5)
3+	175 (39.1)	23 (42.6)	48 (35)	99 (39.9)
ECOG statusa
0	106 (23.7)	8 (14.8)	35 (25.5)	61 (25.6)
1	191 (42.6)	25 (46.3)	57 (41.6)	107 (43.1)
2	48 (10.7)	11 (20.4)	13 (9.5)	23 (9.3)
3 or 4	8 (1.8)	0	5 (3.6)	3 (1.2)
Unbekannt	95 (21.2)	10 (18.5)	27 (19.7)	54 (21.8)

Abkürzungen: AI = Aromatasehemmer; BC = Brustkrebs; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.

aZu Beginn der Behandlung mit Abemaciclib.

In der gesamten Studienpopulation war Abemaciclib 150 mg, das zweimal täglich verabreicht wurde, die häufigste Anfangsdosis und das häufigste Schema. Die anfänglichen Dosen und Schema von Abemaciclib sind in Anfangsdosis und Schema von Abemaciclib beschrieben. Die Behandlungsmuster der Studienpopulation sind in Behandlungsmuster dargestellt.6

Anfangsdosis und Schema von Abemaciclib6
Dosis und Schema, n (%)	Alle Abemaciclib Therapien N=448	Abemaciclib Monotherapie n=54	Abemaciclib + AI n=137	Abemaciclib + Fulvestrant n=248
50 mg einmal täglich	1 (0.2)	0	0	1 (0.4)
50 mg zweimal täglich	14 (3.1)	1 (1.9)	5 (3.6)	7 (2.8)
100 mg einmal täglich	3 (0.7)	1 (1.9)	0	2 (0.8)
100 mg zweimal täglich	66 (14.7)	5 (9.3)	20 (14.6)	37 (14.9)
125 mg zweimal täglich	1 (0.2)	0	0	1 (0.4)
150 mg einmal täglich	7 (1.6)	1 (1.9)	3 (2.2)	3 (1.2)
150 mg zweimal täglich	321 (71.7)	22 (40.7)	105 (76.6)	191 (77)
200 mg einmal täglich	2 (0.4)	2 (3.7)	0	0
200 mg zweimal täglich	33 (7.4)	22 (40.7)	4 (2.9)	6 (2.4)
Schema änderunga	40 (8.9)	3 (5.6)	11 (8)	26 (10.5)
Halten der Dosisa	122 (27.2)	15 (27.8)	39 (28.5)	67 (27)
Dosisreduktion ≥50 mg täglicha	117 (26.1)	13 (24.1)	31 (22.6)	73 (29.4)

Abkürzung: AI = Aromatasehemmer.

aBezieht sich nur auf das Index-Abemaciclib-Schema und ist auf die erste Änderung der anfänglichen Tagesdosis und des Schemas beschränkt.

Behandlungsmuster6
Behandlungsmuster	Alle Abemaciclib Therapien N=448	Abemaciclib Monotherapie n=54	Abemaciclib + AI n=137	Abemaciclib + Fulvestrant n=248
Therapielinie, n (%)
Erste-Linie	146 (32.6)	3 (5.6)	73 (53.3)	69 (27.8)
Zweite-Linie	105 (23.4)	7 (13)	25 (18.2)	70 (28.2)
Dritte-Linie	63 (14.1)	10 (18.5)	14 (10.2)	38 (15.3)
Vierte-Linie und später	134 (29.9)	34 (63)	25 (18.2)	71 (28.6)
Anzahl der vorangegangenen Therapielinien im metastasierten Setting
Mittelwert (SD)	1.9 (2.2)	3.9 (2.6)	1.2 (1.9)	1.9 (2.0)
Mediane	1	4	0	1
Operation post MBC-Diagnose, n (%)	58 (12.9)	6 (11.1)	13 (9.5)	36 (14.5)
Radiation post MBC-Diagnose, n (%)	214 (47.8)	35 (64.8)	51 (37.2)	122 (49.2)
Vorherige systemische Therapie im metastasierten Setting, n (%)
Chemotherapie	140 (31.3)	32 (59.3)	28 (20.4)	77 (31.0)
Hormontherapiea	292 (65.2)	51 (94.4)	58 (42.3)	175 (70.6)
Zielgerichtete oder Immuntherapie	225 (50.2)	40 (74.1)	45 (32.8)	134 (54.0)
CDK4 & 6 inhibitoren	212 (47.3)	36 (66.7)	43 (31.4)	127 (51.2)
Abemaciclib Abbruch-Indexb, n (%)	302 (67.4)	47 (87)	80 (58.4)	171 (69)
Zeit auf dem Abemaciclib Indexc
Mediane (Tage)	89	61	88.5	105
Gründe für das Abbrechen des Abemaciclib Index, n (%)
AE/Arzneimitteltoxizität/Unverträglichkeit	136 (30.4)	18 (33.3)	46 (33.6)	71 (28.6)
Veränderung der Komorbiditäten	1 (0.2)	0	1 (0.7)	0
Änderung des Leistungsstatus	2 (0.4)	2 (3.7)	0	0
Tod	12 (2.7)	1 (1.9)	4 (2.9)	7 (2.8)
Krankheitsprogression	112 (25)	17 (31.5)	21 (15.3)	73 (29.4)
Finanziell	4 (0.9)	1 (1.9)	2 (1.5)	1 (0.4)
Hospiz	8 (1.8)	3 (5.6)	0	5 (2)
Patientenwunsch	10 (2.2)	3 (5.6)	2 (1.5)	5 (2)
Wahl des Arztes	7 (1.6)	1 (1.9)	2 (1.5)	3 (1.2)
Wegen Strahlung gestoppt	1 (0.2)	0	0	1 (0.4)
Wegen Operation gestoppt	2 (0.4)	0	0	1 (0.4)
Zu krank für eine weitere Behandlung	5 (1.1)	1 (1.9)	0	4 (1.6)
Unbekannt	2 (0.4)	0	2 (1.5)	0
Abbruch-Index-Abemaciclib-Regimeb, n (%)	269 (60)	47 (87)	61 (44.5)	158 (63.7)
Anschließende Therapie bei Patienten, die das Index-Abemaciclib-Regime abbrachenc, n (%)
Chemotherapie	90 (33.5)	22 (46.8)	10 (16.4)	58 (36.7)
ET alleine	18 (6.7)	3 (6.4)	5 (8.2)	10 (6.3)
ET + nicht-CDK4 & 6 Inhibitor-basierte Therapie	24 (8.9)	2 (4.3)	6 (9.8)	15 (9.5)
CDK4 & 6 Inhibitor-basierte Therapie	59 (21.9)	3 (6.4)	24 (39.3)	32 (20.3)
Änderung der ET	8 (3)	0	4 (6.6)	4 (2.5)

Abkürzungen: AE = unerwünschtes Ereignis (adverse event); AI = Aromatasehemmer (aromatase inhibitor); CDK = Cyclin-abhängige Kinase (cyclin-dependent kinase); ET = endokrine Therapie; MBC = metastasierter Brustkrebs; SERD = selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (selective estrogen receptor degrader); SERM = selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (selective estrogen receptor modulator).

aDie Hormontherapie umfasste AIs (Letrozol, Anastrozol und Exemestan), SERMs (Tamoxifen, Raloxifen und Toremifen), SERDs (Fulvestrant) und alternative Wirkstoffe (Megestrolacetat, Medroxyprogesteron, Estradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Fluoxymesteron und Danazol).

bEinige Patienten setzten Abemaciclib ab, erhielten aber weiterhin andere Wirkstoffe im Therapieschema.

cNur berichtet für Patienten, die Abemaciclib abgesetzt haben.

Klinische Ergebnisse aus der Praxis wurden für 314 (70,1 %) Patienten in der Studienpopulation berichtet. Die Ergebnisse lagen für 29 (53,7 %) Patienten in der Abemaciclib-Monotherapie-Gruppe, 98 (71,5 %) Patienten in der Abemaciclib plus AI-Gruppe und 183 (73,8 %) Patienten in der Abemaciclib plus Fulvestrant-Gruppe vor.6

In der Gesamtstudienpopulation

167 (53,2 %) Patienten hatten einen klinischen Nutzen (vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung [SD], die mindestens 6 Monate andauerte)
149 (47,5 %) Patienten hatten SD und
bei 189 (42,2%) Patienten kam es zu einer Progression.6

Bei Patienten, die eine Monotherapie mit Abemaciclib erhielten

9 (31%) Patienten hatten einen klinischen Nutzen
7 (24,1 %) Patienten hatten SD und
bei 24 (44,4 %) Patienten kam es zu einer Progression.6

Bei Patienten, die Abemaciclib plus eine AI erhielten,

58 (59,2 %) Patienten hatten einen klinischen Nutzen
53 (54,1 %) Patienten hatten SD und
bei 42 (30,7 %) Patienten kam es zu einer Progression.6

Bei Patienten, die Abemaciclib plus Fulvestrant erhielten

98 (53,6 %) Patienten hatten einen klinischen Nutzen
87 (47,5 %) hatten SD und
bei 121 (48,8 %) Patienten kam es zu einer Progression.6

Die mediane Zeit bis zum Abbruch der Behandlung (TTD) betrug in der gesamten Studienpopulation 249 Tage (95%-CI: 202-304), während die mediane Zeit bis zur Chemotherapie nicht abschätzbar war. Darüber hinaus betrug das mediane progressionsfreie Überleben für alle Abemaciclib-Therapien 329 Tage (95%-CI: 266-386).6

Ein proportionales Cox-Hazards-Modell, das den Zusammenhang zwischen Patienten- und klinischen Merkmalen und TTD bewertete, zeigte, dass bei Patienten mit viszeralen Metastasen (HR=1,41; 95%-CI: 1,08-1,84; p=0,013) und einem Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 zu Beginn der Behandlung ein höheres Risiko für einen Behandlungsabbruch bestand (HR=1,68; 95%-CI: 1.09-2.61; p=.019). Das Modell zeigte auch, dass es ein geringeres Risiko für ein Absetzen im selben Monat gab, in dem die Patienten eine Dosisreduktion oder -haltung erhielten (HR=0,43; 95%-CI: 0,26-0,72; p=0,001). Darüber hinaus zeigte ein proportionales Cox-Hazard-Modell für das progressionsfreie Überleben, dass Patienten ein höheres Risiko für eine Progression hatten, wenn sie viszerale Metastasen (HR=1,60; 95%-CI: 1,14-2,25; p=0,007) oder einen ECOG-Leistungsstatus-Score ≥2 zu Beginn der Behandlung hatten (HR=2,49; 95%-CI: 1,41-4,41; p=0,002). Ein logistisches Regressionsmodell für die klinische Nutzenrate zeigte, dass Patienten mit Hirnmetastasen mit geringerer Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen erzielten (Odds Ratio=0,25; 95%-CI: 0,09-0,71; p=0,009) und dass Patienten in den Kombinationsbehandlungsgruppen (Abemaciclib plus AI oder Fulvestrant) eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, einen klinischen Nutzen zu erfahren, als Patienten, die Abemaciclib allein erhielten.6

Im Vergleich zu früheren Real-World-Studien berichtete diese retrospektive Analyse von meist älteren, HR+, HER2-MBC-Patienten, die mit Abemaciclib behandelt wurden, über höhere Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Dieses Ergebnis unterstreicht die Notwendigkeit von Strategien zur Optimierung der Ergebnisse bei MBC-Patienten.6

Prognostische Faktoren bei HR +, HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs

Patienten, die mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren behandelt wurden

Saverno et al. Studie

Unter Verwendung der EHR-Datenbank von Flatiron Health wurden in einer retrospektiven Analyse die Ergebnisse (Zeit bis zum Behandlungsabbruch, reales progressionsfreies Überleben [rwPFS] und OS) mit und ohne ausgewählte klinische Faktoren in einer Kohorte von HR+/HER2- MBC-Patienten verglichen, die in der Erst- und Zweitlinie mit einem CDK4-/CDK6-Inhibitor behandelt wurden. Bei den 518 teilnehmenden Patienten betrug das mediane Alter bei der Diagnose von MBC 66 Jahre (Interquartilsabstand [IQR] 59–73 Jahre) und 11,4 % der Patienten waren Progesteronrezeptor-negativ (PR-).7

Bei der Baseline hatten 20,5 %, 46,3 % und 65,8 % der Patienten Lebermetastasen, viszerale (definiert als Leber und/oder Lunge) Metastasen bzw. nur Metastasen, die nicht in den Knochen auftraten.7

Von 207 Patienten mit Metastasen, die CDK4- und CDK6-Inhibitoren als Ersttherapie erhielten,

erhielten 1,4 % eine Monotherapie
erhielten 69,1 % die Therapie in Kombination mit AI
erhielten 29,5 % die Therapie in Kombination mit Fulvestrant.7

Das mediane rwPFS vom Beginn der Erstlinien-Therapie wurde nicht erreicht (95 % CI: 10,7 Monate bis nicht verfügbar). Das Vorhandensein von Lebermetastasen korrelierte mit einem höheren Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zu keinen Lebermetastasen (HR = 2,04; 95 % CI: 1,13–3,68). Das Vorhandensein von Metastasen, die nicht in den Knochen auftraten (HR = 2,23; 95 % CI: 1,20–4,15) korrelierte auch mit einem höheren Risiko. Es wurde nicht gezeigt, dass viszerale Metastasen und der Progesteronrezeptor (PR)-Status zu einer statistisch signifikanten Auswirkung auf das Erstlinien-rwPFS führen, wenn sie mittels univariater Analyse untersucht werden. Es laufen derzeit Analysen anderer Therapielinien.7

Martin et al. Studie

Eine Studie von Martin et al. bewertete Patientendaten, die für Frauen mit HR+, HER2-MBC gesammelt wurden, die CDK 4- und 6-Inhibitoren als Erstlinientherapie und eine dokumentierte systemische Zweitlinientherapie erhielten.8 Die Bewertung der Wahl der Zweitlinienbehandlung ergab, dass bei den 839 analysierten Patienten,

CDK 4- und 6-Inhibitoren wurden bei 302 (36,0 %) Patienten fortgesetzt
Bei 249 (29,7 %) Patienten wurde eine zytotoxische Chemotherapie verabreicht
endokrine Monotherapie wurde bei 104 (12,4 %) Patienten verabreicht, und
Everolimus wurde 99 (11,7 %) Patienten verabreicht.8

Das mediane, nicht angepasste Real-World-PFS (rwPFS) von Zweitlinientherapien zeigte, dass sich das rwPFS bei Patienten verbesserte, die die Therapie mit CDK 4- und 6-Inhibitoren fortsetzten (medianes rwPFS 8,25 Monate), verglichen mit Patienten, die eine Chemotherapie, eine Fulvestrant-Monotherapie oder Everolimus erhielten, bei 3,71 lag , 3,25 bzw. 3,32 Monate.8

Darüber hinaus wurden die rwPFS- und Gesamtüberlebensdaten (OS) hinsichtlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit, ECOG-Leistungsstatus, Stadium bei der Brustkrebsdiagnose, Art des Versicherungsträgers, Jahr der Metastasendiagnose und Anzahl der Monate der Erstlinienbehandlung adjustiert.8Angepasste Analyse aufgedeckt

Fortführung der CDK 4- und 6-Inhibitoren verbesserte rwPFS und OS signifikant im Vergleich zur Chemotherapie (HR 0,48, 95 % KI 0,43–0,53 bzw. HR 0,30, 95 % KI 0,26–0,35)
Die Behandlung mit Everolimus war im Vergleich zur Chemotherapie auch mit einem verbesserten OS verbunden (HR 0,61, 95 % KI 0,51–0,74), aber ohne signifikante Verbesserung des rwPFS, und
Es wurde kein statistisch signifikanter Nutzen einer Fulvestrant-Monotherapie in Bezug auf rwPFS oder OS im Vergleich zu einer Chemotherapie beobachtet.8

Alle Patienten mit HR +, HER2- MBC

Retrospektive Studie – Gesamtüberleben und Patientencharakteristika

Saverno et al. Studie

Eine retrospektive Analyse der US-amerikanischen EHR-Daten aus dem Datenarchiv von Vector Oncology untersuchte das OS und die Patientencharakteristika, um häufige schlechte prognostische Faktoren zu ermitteln. Die Daten wurden für die Erst-, Zweit- und Drittlinientherapie ab Beginn der Therapie gesammelt.9

Bei 378 Frauen, die eine Erstlinien-Therapie begannen, trat bei 17,2 % und 39,2 % der Patienten ein OS-Ereignis vor Beginn der Zweit- bzw. Drittlinientherapie auf. Patienten mit Lebermetastasen waren allgemein jünger (Durchschnittsalter 57,2; SD 13,8 vs. 61,2, 13,1; p = 0,016) und hatten eher einen Tumor 3. Grades (36,1 % vs 24,7 %; p = 0,039). Eine höhere Mortalität wurde auch bei Patienten mit Lebermetastasen über Therapielinien hinweg beobachtet, wobei OS-Ereignisse bei 66,2 % vs. 56,9 % der Patienten mit der Erstlinientherapie auftraten. Stichprobengröße und Auswahlkriterien können die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse einschränken.9

Lebermetastasen-positive Patienten hatten eine schlechtere Prognose, da sie im Vergleich zu Lebermetastasen-negativen Patienten eher ein OS-Ereignis in der Erst- bis Drittlinie hatten. Für alle 3 Linien war das mediane OS für Lebermetastasen-positive Patienten kürzer als das mediane Lebermetastasen-negative OS.9

Das mediane OS in der Erstlinie war bei Lebermetastasen-positiven Patienten um 14 Monate kürzer als bei Lebermetastasen-negativen Patienten. Andere mögliche Indikatoren für eine schlechte Prognose, wie z. B. ein hoher Tumorgrad, werden derzeit untersucht.9

Studie von Smyth et al

In einer retrospektiven Beobachtungsstudie wurden zwischen Januar 2007 und Januar 2020 Daten zu medizinischen und apothekenbezogenen Angaben aus den IBM® MarketScan® Research Databases analysiert, um Patientencharakteristika, reale Nutzungsmuster und Ergebnisse aus einer US-amerikanischen Kohorte von Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zu beschreiben, die eine Abemaciclib-Behandlung für HR +, HER2- MBC zwischen dem 1. September 2017 und dem 31. Oktober 2019 neu begannen.10

Die Patienten wurden nach vorheriger Verwendung von CDK4- und CDK6-Inhibitoren (ja/nein) stratifiziert und gemäß gleichzeitiger Therapie mit Folgenden gruppiert:

+Aromatase-Inhibitor (+AI)
+Fulvestrant (+F)
200 mg Abemaciclib-Monotherapie (200-mg-Mono) oder
+sonstige.10

In die Analyse wurden 454 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 57,7 Jahren und einem Frauenanteil von 98,9 % einbezogen.10 Patientenmerkmale, reale Nutzungsmuster und Ergebnisse sind in Patientencharakteristika, reale Nutzungsmuster und Ergebnisse in einer US-amerikanischen Patientenkohorte nach Einleitung von Abemaciclib für HR +, HER2- MBC aufgeführt.

Die frühere Verwendung von CDK4- und 6-Inhibitoren innerhalb jedes Regimes reichte von

37,6 % (+AI)
49,7 % (+F)
59,6 % (200 mg Mono), zu
60,0 % (+sonstige).10

Fast 73 % (n = 331) aller Abemaciclib-Initiatoren begannen die Behandlung mit einer Dosis von 150 mg und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 350 Tage (Standardabweichung 187).10

Patientencharakteristika, reale Nutzungsmuster und Ergebnisse in einer US-amerikanischen Patientenkohorte nach Einleitung von Abemaciclib für HR +, HER2- MBC10,11
	Begleittherapie-Gruppe
	+AI n = 133	+F n = 159	200-mg-Mono n = 47	+Sonstige n = 115
Prävalenz neuer Patienten, bei denen Abemaciclib eingeleitet wurde, %a	29,3	35,0	10,4	25,3
Viszerale Metastasen, %	50,4	49,7	55,3	47,8
Einsatz von Chemotherapie in der 6-monatigen Vor-Index-Phase, %	18,8	21,4	51,1	21,7
Mediane Zeit bis zum Absetzen ohne vorherige CDK4- und CDK6-Inhibitoren (Tage)	NR (95 % CI, 430 Tage–NR)	531 (95 % CI, 281–NR)	141 (95 % CI, 80–NR)	392 (95 % CI, 300–NR)
Mediane Zeit bis zum Absetzen mit vorherigen CDK4- und CDK6-Inhibitoren (Tage)	196 (95 % CI, 125–NR)	146 (95 % CI, 93–225)	140 (95 % CI, 86–NR)	191 (95 % CI, 113–280)
Mediane Zeit bis zur Chemotherapie ohne vorherige CDK4- und 6-Inhibitoren (Tage)	NR (95% Cl, NR-NR)	NR (95% Cl, NR-NR)	535 (95% Cl, 181-NR)	NR (95% Cl, NR-NR)
Mediane Zeit bis zur Chemotherapie mit vorherigen CDK4- und 6-Inhibitoren (Tage)	347 (95% Cl, 262-NR)	512 (95% Cl, 258-NR)	NR (95% Cl, 156-NR)	535 (95% Cl, 301-NR)

Abkürzungen: 200-mg-Mono = 200 mg Abemaciclib-Monotherapie; +AI = +Aromatase-Inhibitor; CDK = Cyclin-abhängige Kinase (cyclin-dependent kinase); +F = +Fulvestrant; HR+ = Hormonrezeptor-positiv; HER2- = humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-negativ; MBC = metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer); NR = nicht erreicht (not reached)

aDer Prozentsatz der einzelnen Begleittherapie-Gruppen wird aus den insgesamt 454 Patientinnen berechnet.

Diese realen Daten ergänzen die Ergebnisse klinischer Zulassungsstudien mit Abemaciclib, da die Verwendung von Abemaciclib bei einer heterogeneren Patientenpopulation in einer klinischen Praxis untersucht wurde. Die Anzahl der Patienten mit vorheriger Verwendung von CDK4/6-Inhibitoren, vorherigen viszeralen Metastasen und vorheriger Chemotherapie bei Beginn der Abemaciclib-Behandlung lässt darauf schließen, dass viele Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung hatten und sich in späteren Stadien ihrer Behandlung befanden.10

Retrospektive Studie – Index für multiple prognostische Faktoren

Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden vom 1. Januar 2008 bis zum 30. April 2017 US-amerikanische EHR-Daten aus dem Datenarchiv von Vector Oncology verwendet, um die Wirkung mehrerer klinischer prognostischer Faktoren zusammenfassend zu bewerten, darunter folgende:

Lebermetastasen
primäre endokrine Resistenz
negativer Progesteronrezeptor-Status und
hoher Tumorgrad.12

Zu den Voraussetzungen zählten eine MBC-Diagnose (HR+, HER2-) im Jahr 2008 oder später und eine vorangegangene systemische MBC-Therapie.12

Die Patienten wurden anhand der Anzahl der bei der MBC-Diagnose vorhandenen prognostischen Faktoren gruppiert: 0, 1 und 2+. Unterschiede des rwPFS und OS zu Beginn der Erstlinientherapie wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode und der multivariablen proportionalen Cox-Hazard-Regression bewertet.12

Die in Frage kommenden Patienten (n = 378) hatten ein Durchschnittsalter von 60,3 Jahren. Dabei traf Folgendes zu:

57,1 % waren weiß
36,5 % hatten erneut aufgetretene Metastasen
22 % hatten Lebermetastasen
27,2 % hatten einen hohen Tumorgrad
27,1 % wiesen bei Studienbeginn PR- auf.12

Auf die Patienten traf Folgendes zu:

170 (45 %) hatten eine ET als Erstlinienbehandlung erhalten
28 % hatten eine Chemotherapie erhalten
17 % hatten CDK4- und CDK6-Inhibitoren erhalten
9 % hatten eine andere Krebsbehandlung erhalten.12

Nach der Anpassung waren die Werte für das rwPFS und OS bei Patienten mit 1 und 2+ klinischen prognostischen Faktoren signifikant kürzer (p < 0,05) als bei Patienten ohne solche, wie dargestellt in Reales PFS und OS basierend auf prognostischen Faktoren bei Patienten mit MBC (HR+, HER2-).12

Reales PFS und OS basierend auf prognostischen Faktoren bei Patienten mit MBC (HR+, HER2-)12
	Anzahl der prognostischen Faktoren
	0 (n = 110)	1 (n = 136)	2+ (n = 132)
Medianes rwPFS (Monate) HR (95 % CI)	21,32 1,0 (Ref)	9,59 2,16 (1,52–3,08)	5,09 3,97 (2,79–5,66)
Medianes OS (Monate) HR (95 % CI)	43,01 1,0 (Ref)	32,20 1,60 (1,06–2,42)	21,75 2,39 (1,58–3,61)

Abkürzungen: HER2- = humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativ; HR = Risikoquotient (Hazard Ratio); HR+ = Hormonrezeptor-positiv; MBC = metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer); OS = Gesamtüberleben (overall survival); PFS = progressionsfreies Überleben (progression free survival); Ref = Referenz; rwPFS = reales progressionsfreies Überleben (real-world progression free survival).

Diese Daten zeigen die Heterogenität der Überlebensraten der Patienten in Abhängigkeit von der Anwesenheit und Anzahl der prognostischen Faktoren.12

Retrospektive Studien – Fortgeschrittener Brustkrebs und schlechte prognostische Faktoren

Von März bis Juni 2017 wurde eine große, multinationale Point-in-Time-Umfrage durchgeführt, um Patientendemografien, Krankheitsmerkmale, Behandlungsmuster und von Patienten gemeldete Ergebnisse von Patienten mit HR+, HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC) zu bewerten, mit Schwerpunkt auf krankheitsbedingte schlechte Prognosefaktoren.13

Die vier schlechten Prognosefaktoren im Fokus der Umfrage waren

Vorhandensein von viszeralen Metastasen (d. h. in Leber, Lunge, Nebennieren, Peritoneum oder Pleura, Gehirn und Dura)
Vorhandensein von Lebermetastasen (eine Untergruppe von viszeralen Metastasen)
PR-Status und
hoher Tumorgrad (d. h. Grad 3)13

Die meisten Patienten, die in diese Analyse eingeschlossen wurden, befanden sich zum Zeitpunkt der Durchführung der Umfrage im Stadium IV (85 %), Stadium IV bei der Erstdiagnose (58 %) und hatten Metastasen (85 %). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 64,3 Jahre, wobei die meisten postmenopausal waren (88 %).13

Viszerale Metastasen waren der häufigste schlechte Prognosefaktor (56 %). Lebermetastasen lagen bei 23 % der Patienten vor. Darüber hinaus hatten etwa 30 % der Patienten bei der Erstdiagnose einen hohen Tumorgrad von 3. Der PR-Status war der seltenste schlechte prognostische Faktor bei Patienten (16 %).13

Insgesamt wiesen 63 % der Patienten mindestens einen der vier schlechten prognostischen Faktoren auf. Genauer gesagt hatten 42 % der Patienten einen schlechten prognostischen Faktor, 18 % hatten zwei und 3 % hatten drei.13

Das Vorhandensein schlechter prognostischer Faktoren war mit einem niedrigeren medianen realen Überleben verbunden. Darüber hinaus wurde ein jüngeres Alter als potenziell negativer prognostischer Faktor identifiziert, da es mit aggressiveren Tumoren sowie einem schlechteren Überleben assoziiert war.13

Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren wurde häufiger eine Chemotherapie verschrieben als solchen ohne schlechte Prognosefaktoren (26 % bzw. 9 %). Patienten ohne schlechte prognostische Faktoren wurde jedoch häufiger eine ET verschrieben als Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren (70 % bzw. 48 %). 13

Die Kombination von ET plus CDK4- & CDK6-Inhibitoren wurde als Erstlinientherapie bei 10 % der Patienten mit viszeralen Metastasen und bei 11 % der Patienten mit ausschließlich Lebermetastasen verschrieben. Die Verwendung von ET- sowie CDK4- & CDK6-Inhibitoren bei Patienten mit schlechten prognostischen Faktoren war etwas höher als bei Patienten ohne schlechte prognostische Faktoren.13

Die Häufigkeit der Anwendung von CDK4- und CDK6-Inhibitoren war gering, da sie zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch nicht vollständig in die klinische Praxis eingeführt worden waren.13

Es wurde eine systemische Literaturrecherche durchgeführt, in der Tumoransprechen, PFS, OS und brustkrebsspezifisches Überleben (BCSS) bei Patienten mit ABC untersucht wurden, von denen ≥ 50 % der Patienten HR+, HER2- waren.14

Es wurde festgestellt, dass mehrere prognostische Faktoren in starkem Zusammenhang mit OS und PFS stehen. Das Überleben war bei Patienten mit schlecht bis mäßig differenzierten Tumoren schlechter als bei Patienten mit gut differenzierten Tumoren. Darüber hinaus war das Vorhandensein einer höheren Anzahl zirkulierender Tumorzellen (CTC) durchweg mit einem schlechten OS und PFS verbunden. Eine hohe Ki-67-Expression war auch mit einem schlechteren OS, PFS und Tumoransprechen verbunden. Ein weiterer schlechter prognostischer Faktor waren multiple Metastasenstellen, da sie mit einem schlechteren OS und PFS assoziiert waren. Patienten mit viszeralen Metastasen hatten im Vergleich zu Knochenmetastasen ein kürzeres PFS.14

Bei den 19 Studien, die Informationen zur Vortherapie enthielten, war eine fehlende Erstlinien-Hormontherapie bei Patienten mit ABC im Vergleich zu einer durchgeführten Hormontherapie mit schlechteren Überlebensergebnissen verbunden. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen längerem Überleben bei MBC und Erstlinien-Radiotherapie beobachtet.14

Außerdem war eine längere Behandlungsdauer bei fortgeschrittener Erkrankung mit einem verbesserten OS verbunden, während längere Behandlungslinien mit einem schlechteren OS verbunden waren.14

Ein signifikanter Zusammenhang wurde auch zwischen zunehmendem Alter und schlechterem OS, PFS und BCSS festgestellt. In Studien wurde zudem festgestellt, dass ein schlechter Performance-Status oder eine Einschränkung der täglichen Aktivität signifikant mit einem schlechteren OS und PFS assoziiert sind.14

Die mit einem schlechteren OS verbundenen prognostischen Faktoren waren generell die folgenden:

PR-Status
höherer Tumorgrad
höherer CTC-Wert (< 5 vs. ≥ 5)
höhere Ki-67-Spiegel (> 14 %)
Anzahl der metastatischen Stellen
bestimmte metastatischen Stellen
kürzere Zeit bis zum Wiederauftreten oder Fortschreiten zu ABC
Fehlen vorheriger therapiebezogener Attribute und
schlechter Performance-Status.14

Prognostische Faktoren im Zusammenhang mit einem schlechteren PFS waren eine höhere CTC-Zahl, Anzahl und Ort der Metastasen sowie Merkmale im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie bei metastasierter Erkrankung.14

Sequenzierung der nächsten Generation

Die Sequenzierungsergebnisse der nächsten Generation (NGS) von Tumor- und Flüssigkeitsbiopsien, die zwischen Januar 2008 und September 2016 von 130 Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+)/Progesteronrezeptor-positivem (PR+)/HER2- MBC erfasst wurden, wurden analysiert, um die Grundlagen für Sensibilität und Resistenz zu beschreiben.15

Alle Patienten erhielten einen CDK4- und CDK6-Inhibitor gegen MBC in einem gemeinschaftlichen Krebsnetzwerk mit NGS-Ergebnissen, die vor und/oder nach der Behandlung mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren verfügbar waren.15

Die Proben wurden folgendermaßen klassifiziert:

sensibel (n = 69; Behandlungsdauer ≥ 6 Monate)
resistent (n = 61; Behandlungsdauer < 6 Monate).15

Die Häufigkeit genomischer Veränderungen mit wahrscheinlicher oder bekannter Signifikanz wurde charakterisiert, darunter Folgende:

kurze Varianten
Indels
Kopienzahlvarianten und
Fusionen.15

Anhand der NGS-Ergebnisse wurden Veränderungen in 215 einzigartigen Genen identifiziert. Die am häufigsten veränderten Gene waren folgende:

Phosphatidylinosit-4,5-bisphosphat-3-kinase, katalytische Untereinheit alpha (PIK3CA)
genkodierendes Tumorprotein 53 (TP53)
Östrogenrezeptorgen (ESR1)
Cyclin D1 (CCND1) und
Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 (FGFR1).15

Bestimmte Veränderungen beim ESR1 und RAD21-Homolog (RAD21) waren nach der Exposition gegenüber CDK4- und CDK6-Inhibitoren häufiger.15

Bei NGS, die vor Exposition mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren erfasst wurden, waren Veränderungen in ausgewählten Genen, einschließlich Retinoblastom 1 (RB1), Murine Double Minute 2 (MDM2), Aurora-Kinase A (AURKA) und V-Myc viralem Vogel-Myelocytomatose-Onkogen-Homolog (MEIN C) in den resistenten Proben häufiger, während Veränderungen der AT-reichen Interaktionsdomäne 1A (ARID1A) bei empfindlichen Proben häufiger auftraten.15

Bei 3 von 6 Patienten mit gepaarten NGS-Proben vor und nach der Behandlung mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren traten Veränderungen des MYC, des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors 2A (CDKN2A), PIK3CA, des Brustkrebs-Anfälligkeitsgens 1 (BRCA1) oder des RB1 auf.15

Basierend auf realen Daten beschreibt diese Studie die genomische Landschaft von MBC-Tumoren (ER+/PR+/HER2-) von Patienten, die mit CDK4- und CDK6-Inhibitoren behandelt wurden, und identifiziert potenzielle Mechanismen, die der Sensibilität und Resistenz gegen diese neue Klasse von Medikamenten zugrunde liegen.15

Merkmale von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nach Progression unter einem CDK4- und CDK6-Inhibitor

In einer retrospektiven Studie in den USA wurden seit Januar 2011 zwei Kohorten von Patienten verglichen, bei denen HR+, HER2- MBC diagnostiziert wurde. Die erste Kohorte, CohortPost, wurde nach einer Progression mit einem CDK4- und CDK6-Inhibitor mit oder ohne ET einer Biopsie unterzogen. Bei der zweiten Kohorte, CohortPre, wurde eine Biopsie ohne Hinweise darauf durchgeführt, dass die Patienten bereits einen CDK4- und CDK6-Inhibitor erhalten hatten.16

Tumorgewebe wurde auf genomische Veränderungen unter Verwendung des Tempus xT NGS-Assays analysiert, um 595 krebsbezogene Gene zu untersuchen.16

Für kategoriale Variablen, einschließlich der Mutationshäufigkeit, wurde mit einer Signifikanz für eine Fehlentdeckungsrate < 0,2 je nach Bedarf der Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test verwendet.16

Demografische und klinische Merkmale waren in den Kohorten weitgehend ähnlich, wie in aufgeführt Demografische und klinische Merkmale von MBC-Patienten. Bei Patienten, die bereits eine Progression hatten, traten häufiger Lebermetastasen und multiple Metastasen (≥ 3) auf und sie erhielten häufiger eine endokrine Therapie.16

Demografische und klinische Merkmale von MBC-Patienten16
Merkmal	CohortPre n = 117	CohortPost n = 169
Alter bei MBC-Diagnose, Mittelwert (SD)	60 (12,83)	55 (11,41)
Frauen, n (%)	173 (97,74)	190 (98,95)
Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
Asiatisch	7 (3,95)	4 (2,08)
Schwarz oder Afroamerikaner	17 (9,6)	10 (5,2)
Weiß	96 (54,23)	103 (53,64)
FU, Median (IQR)	8,2 (1,3–21,2)	36 (23,4–60,4)
CCI ≥ 1, n (%)	29 (24,79)	28 (16,57)
Stadium bei der Erstdiagnose, n (%)
Stadium 1	6 (5,12)	7 (4,14)
Stadium 2	11 (9,4)	24 (14,2)
Stadium 3	9 (7,69)	16 (9,46)
Stadium 4 (De novo MBC)	40 (34,18)	41 (24,26)
Biopsiestelle
Leber	25 (21,36)	90 (53,25)
Nicht die Leber betreffend	92 (78,63)	79 (46,74)
≥ 3 Metastasenstellen bei Biopsie, n (%)	17 (14,52)	73 (43,19)
Frühere Behandlung, n (%)
Chemotherapie	30 (25,64)	49 (28,99)
ET	21 (17,94)	63 (37,27)

Abkürzungen: CCI = Charlson Comorbidity Index; ET = endokrine Therapie; FU = Nachbeobachtungsdauer ab Metastasendiagnose (follow-up length from metastasis diagnosis); IQR = Interquartilsabstand (interquartile range); MBC = metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer).

Genomische Veränderungen in beiden Kohorten wurden unter Verwendung einer Kombination von 3 Tempus xT-Panels analysiert, wobei die meisten Patientendaten aus xT.v2 generiert wurden. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Tumorreinheit in CohortPre und CohortPost.16

Die Ergebnisse des xT-Tests zeigten, dass Patienten in CohortPost eine signifikant höhere Tumormutationslast (tumor mutation burden, TMB) aufwiesen als Patienten in CohortPre (median 2,92 vs. 2,08, p < 0,0001). Darüber hinaus zeigte eine Untergruppe von Patienten mit Lebermetastasen in beiden Kohorten (n = 115) einen ähnlichen, aber nicht signifikanten Trend zu einer größeren TMB (Median 2,92 vs. 2,08, p = 0,0991).16

Genomische Ergebnisse deuten auf eine höhere TMB sowie eine höhere Häufigkeit von ESR1-Veränderungen und Chr:12q15-bezogenen Veränderungen (MDM2, YEATS domain containing-Protein 4 [YEATS4], Faktorrezeptorsubstrat 2 [FRS2]) in CohortPost hin, mit weniger Unterschieden bei PIK3CA, TP53, GATA-Bindungsprotein 3 (GATA3), CCND1 und FGFR1 zwischen CohortPre und CohortPost.16

Referenzen

1Kalinsky KM, Kruse M, Smyth EN, et al. Treatment patterns and outcomes associated with sequential and non-sequential use of CDK4 & 6i for HR+, HER2- MBC in the real world. Cancer Res. 2022;82(4 suppl):P1-18-37. San Antonio Breast Cancer Symposium abstract P-18-37. https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/4_Supplement/P1-18-37/680496

2Kruse M, Smyth EN, Bowman L, et al. Treatment patterns and outcomes associated with sequential and non-sequential use of CDK4 & 6 inhibitors in patients with HR+, HER2- MBC in the real world. Breast Cancer Res Treat. 2023;201(1):105-115. https://dx.doi.org/10.1007/s10549-023-06993-1

3Kalinsky KM, Kruse M, Smyth EN, et al. Treatment patterns and outcomes associated with sequential and non-sequential use of CDK4 & 6i for HR+/HER2- MBC in the real world. Poster presented at: 44th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 7-10, 2021; San Antonio, TX. Accessed October 3, 2023. https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/4_Supplement/P1-18-37/680496

4Rugo HS, Dieras V, Cortes J, et al. Real-world survival outcomes of heavily pretreated patients with refractory HR+, HER2-metastatic breast cancer receiving single-agent chemotherapy–a comparison with MONARCH 1. Breast Cancer Res Treat. 2020;184(1):161-172. https://doi.org/10.1007/s10549-020-05838-5

5Cuyun Carter G, Sheffield KM, Gossai A, et al. Real-world treatment patterns and outcomes of abemaciclib for the treatment of HR+, HER2- metastatic breast cancer. Curr Med Res Opin. 2021;37(7):1179-1187. https://doi.org/10.1080/03007995.2021.1923468

6Ring A, Karuturi M, Smyth EN, et al. Real-world analysis of clinical and demographic characteristics, treatment patterns, and outcomes in predominantly older patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer receiving abemaciclib in routine clinical practice. Drugs Real World Outcomes. 2023;10(4): 589-603. https://doi.org/10.1007/s40801-023-00391-1

7Saverno KR, Carter GC, Li L, et al. Influence of prognostic factors on outcomes among metastatic breast cancer patients treated with CDK4 & 6 inhibitors in routine clinical practice. Poster presented at: 41st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Accessed November 2, 2020. https://sabcs18.posterview.com/nosl/i/P2-08-38

8Martin JM, Handorf EA, Montero AJ, Goldstein LJ. Systemic therapies following progression on first-line CDK4/6-inhibitor treatment: analysis of real-world data. Oncologist. 2022;27(6):441-446. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac075

9Saverno K, Carter GC, Dufour R, et al. Outcomes among metastatic breast cancer patients with characteristics that confer a less favorable prognosis. Poster presented at: 41st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Accessed November 2, 2020. https://sabcs18.posterview.com/nosl/i/P2-08-66

10Smyth EN, Beyrer J, Saverno KR, et al. Real-world patient characteristics, utilization patterns, and outcomes of US patients with HR+, HER2- metastatic breast cancer treated with abemaciclib. Drugs Real World Outcomes. 2022;9(4):681-693. https://doi.org/10.1007/s40801-022-00327-1

11Saverno KR, Beyrer J, Smyth EN, et al. Real-world patient characteristics, utilization patterns, and outcomes of US patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer treated with abemaciclib. Abstract presented at: 43rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 8-11, 2020; San Antonio, TX. Accessed May 17, 2021. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9223/presentation/1379

12Vidal GA, Cuyun Carter G, Gilligan A, et al. Risk stratification based on a prognostic factor index among patients with HR+, HER2- MBC. J Clin Oncol. 2019;37(15 suppl):e12516. American Society of Clinical Oncology abstract e12516. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e12516

13Davie A, Cuyun Carter G, Rider A, et al. Real-world clinical profile, treatment patterns and patient-reported outcomes in a subset of HR+/HER2- advanced breast cancer patients with poor prognostic factors: data from an international study. ESMO Open. 2021;6(4):100226. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2021.100226

14Cuyun Carter G, Mohanty M, Stenger K, et al. Prognostic factors in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer: a systematic literature review. Cancer Manag Res. 2021;13:6537-6566. https://doi.org/10.2147/CMAR.S300869

15Hamilton EP, Jansen VM, Nash Smyth EN, et al. Next-generation sequencing (NGS) results among hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic breast cancer (MBC) patients treated with a CDK4 & 6 inhibitor: a retrospective observational study based on real‑world data. Poster presented at: 55th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); May 31-June 4, 2019; Chicago, IL. Accessed November 2, 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/175977/abstract

16Andre F, Aggarwal A, Rao X, et al. Characterizing demographics, clinical, and genomic characteristics for US patients with HR+, HER2- metastatic breast cancer following progression on a CDK4 and 6 inhibitor. Poster presented at: 57th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO Virtual); June 4-8, 2021. Accessed June 4, 2021. https://lillyscience.lilly.com/congress/AmOncMtgJun2021

Sie versuchen auf gesperrte Inhalte zuzugreifen.

Welche praxisbasierten Evidenzdaten gibt es für die Anwendung von Verzenios® (Abemaciclib) bei metastasiertem Brustkrebs?