Verzenios® (abémaciclib)
L’ensemble des documents de référence pour Verzenios (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne
Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Comment prendre en charge les toxicités hépatiques chez les patients traités par Verzenios® (abémaciclib) dans le cancer du sein précoce ?
Une interruption du traitement, réduction de dose, arrêt ou un report de l’initiation des cycles de traitement sont recommandés chez les patients pour lesquels survient une élévation persistante ou récurrente des transaminases hépatiques de grade 2, 3, 4.
Sommaire
Recommandations de gestion de l'insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de l'abémaciclib n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B).1
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour.1
Recommandations de gestion des toxicités hépatiques
L’ALAT (alanine aminotransférase) et l’ASAT (aspartate aminotransférase) doivent être surveillées
- avant l’initiation du traitement par l'abémaciclib
- toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois
- tous les mois pendant les deux mois suivants, et
- selon les indications cliniques.2
Vous trouverez les recommandations de prise en charge en cas d'augmentation des aminotransférases dans le Recommandations de prise en charge en cas d'augmentation des aminotransférases.
Toxicitéa |
Recommandations de prise en charge |
Grade 1 (>LSN-3.0 x LSN) Grade 2 (> 3,0 à 5,0 x LSN) |
Aucune adaptation posologique n’est requise. |
Persistance ou récurrence d’une toxicité de grade 2, ou grade 3 (> 5,0 à 20,0 x LSN) |
Interrompre le traitement jusqu’au retour à une toxicité du niveau de l’inclusion ou au grade 1. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure. |
Élévation des ASAT et/ou ALAT > 3 x LSN AVEC bilirubine totale > 2 x LSN, en l’absence de cholestase |
Arrêter l’abémaciclib. |
Grade 4 (> à 20,0 x LSN) |
Arrêter l’abémaciclib. |
Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale
aGrade CTCAE du NCI
Hépatotoxicité dans l’étude monarchE : analyse SS1 de la sécurité
L'analyse de sécurité la plus complète des données de l'étude monarchE a été réalisée lors de l'analyse de suivi supplémentaire 1 (SS1) de monarchE (suivi médian de 27 mois, date de clôture des données : 1er avril 2021) ; ces résultats sont décrits en détail dans ce document.3 Les résultats de sécurité de l’analyse intermédiaire récente de la survie globale (AI2 SG) (suivi médian de 42 mois ; date de clôture des données : 1er juillet 2022) avec tous les patients traités n'utilisant plus l'abémaciclib étaient cohérents avec les analyses précédentes et sont résumés dans Hépatotoxicité dans l'étude monarchE : analyse AI2 SG.4
Dans le bras abémaciclib plus hormonothérapie (HT), 11 patients avaient un taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou d’alanine aminotransférase (ALAT) >3× limite supérieure de la normale (LSN) avec une bilirubine totale à >2× LSN. Aucun des patients de l’étude monarchE n’a eu d’évènement indésirable (EI) correspondant aux critères des lésions hépatiques induites par le médicament.3,5
Élévation des ALAT et ASAT
Les anomalies de la fonction hépatique sont présentées dans le Élévations de l’ALAT et de l’ASAT dans l’étude monarchE.
|
Abémaciclib + HT |
HT seule |
Événement |
||
Élévation de l’ALAT de grade ≥ 3 |
2,8 % |
0,7 % |
Élévation de l’ASAT de grade ≥ 3 |
1,9 % |
0,5 % |
Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; HT = hormonothérapie.
Le délai médian avant le début d’une élévation de l’ALAT et de l’ASAT à un grade ≥ 3 était de 3 mois, avec un délai médian de résolution à un grade < 3 de 13 et 11 jours, respectivement. Toutes les élévations de l’ALAT de grade ≥ 3 identifiées par le laboratoire central ont été réversibles après des ajustements de la dose ou l’arrêt de l’abémaciclib.3,7
De manière générale, les taux d’arrêt de l’abémaciclib dû à tout grade d’élévation de l’ALAT et de l’ASAT étaient de respectivement 0,6 % et 0,1 %.7
Élévation des aminotransférases
L’élevation des aminostansférases (EAT) est un terme composite. Les données relatives aux événements d’EAT individuels ont été rapportées pour le bras traité par abémaciclib : élévation des ALAT (n = 343), élévation des ASAT (n = 330), élévation des transaminases (n = 16), anomalie de la fonction hépatique (n = 10), élévation des enzymes hépatiques (n = 2), lésion d'origine médicamenteuse (n = 3), augmentation du bilan hépatique (n = 5), hépatotoxicité (n = 1), hypertransaminasémie (n = 2), et anomalie du bilan hépatique (n = 4).3
Les arrêts de traitement par abémaciclib + HT en raison d'une augmentation des transaminases étaient faibles (0.9%).3
L'incidence des transaminases augmentées de grade ≥3 était de 3,5 %.
Parmi les événements d’augmentation de transaminases de grade ≥ 3
- la plupart (86 %) étaient des occurrences uniques, tandis que 14 patients (14,3 %) ont présenté un événement récurrent de grade ≥ 3
- les événements se sont principalement produits pendant les premiers mois du traitement, avec un début médian à 117,5 jours et 153 jours, respectivement pour le bras traité par abémaciclib + HT et le bras traité par HT seule, et
- 45 (45,9%) et 61 (62,2%) des patients traités par abémaciclib ont eu, respectivement, une réduction ou un maintien de la dose.3,8
Le Elévation des transaminases de grade ≥3 dans monarchE lors de l'analyse SS1 contient des informations supplémentaires sur les EAT dans le cadre de monarchE.3
|
Abémaciclib + ET (N=2791) |
HT seule (N=2800) |
Elévation des transaminases grade ≥3, na |
98 |
28 |
Patients avec une occurrence unique, na (%) |
84 (85,7) |
22 (78,6) |
Maintien de la dose |
61 (62,2) |
NA |
Réduction de la dose |
45 (45,9) |
NA |
Délai d'apparition, médiane (intervalle), jours |
117,5 (1,0-764) |
153 (16,0-719,0) |
Abréviations: HT = hormonothérapie ; NA = non applicable ; SS1 = suivi supplémentaire 1.
aRecurrent event defined as a new Grade >3 event after resolution of the initial occurrence.
Les élevations des aminostansférases (EAT) ont été gérées par des ajustements de dose, étaient réversibles et n’ont pas entraîné de lésions hépatiques. La plupart des patients concernés par une EAT ont pu poursuivre le traitement par abémaciclib sans récidive.3,8
Pour la prise en charge des événements d’EAT dans l’étude monarchE, les événements de grade 3 ont nécessité des interruptions de la dose jusqu’à la résolution de la toxicité et une réduction de la dose d’un niveau. Les événements de grade 4 ont nécessité l’arrêt du traitement.8
Globalement, la majorité des événements d’EAT cliniquement significatifs se sont produits au cours des 6 premiers mois, et aucun effet cumulatif ou risque accru avec une durée de traitement plus longue de l’abémaciclib n’a été observé.8
Élévation de la bilirubine sanguine
Des augmentations de la bilirubine sanguine ont été signalées chez les patients recevant de l’abémaciclib dans le cadre de l’étude monarchE et sont présentées dans le EIST de la bilirubine sanguine élevée dans l’étude monarchE .
CTCAE, % |
Tout grade |
Grade 2 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
Abémaciclib + HT, N = 2 791 |
|||
Élévation de la bilirubine sanguine |
1,2 |
0,3 |
0,2 |
0,1 |
|
HT seule, n = 2 800 |
|||
Élévation de la bilirubine sanguine |
1,0 |
0,2 |
0 |
0 |
Abréviations : CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Critères de terminologie commune des événements indésirables; HT = hormonothérapie ; EIST = événement indésirable survenu pendant le traitement.
Hépatotoxicité dans l'étude monarchE : analyse AI2 SG
Une analyse ultérieure (AI2 SG pré spécifiée) a été récemment menée sur les données de l'étude monarchE. La date de clôture des données était le 1er juillet 2022. La durée médiane de suivi pour l'ensemble de la population était de 42 mois, tous les patients n'étaient plus traités par l'abémaciclib au moment de l'analyse. Les données de sécurité continuent d'être cohérentes avec le profil de sécurité connu de l'abémaciclib ainsi qu’avec les analyses précédentes. Étant donné que la majorité des toxicités de l'abémaciclib sont survenues au cours des premiers mois de traitement, lors de l’analyse de l’AI2 SG, il n’y a eu que des changements minimes dans l'incidence des EI et aucun arrêt supplémentaire dû aux EI. Ainsi, les résultats de sécurité présentés ci-dessus pour l’analyse SS1 restent valides.4
Par rapport à l'analyse SS1, les patients ayant reçu de l'abémaciclib lors de l'analyse AI2 SG n'ont présenté aucune incidence supplémentaire
- d’élévation de grade ≥3 de l’ASAT ou l’ALAT
- d’élévation de grade ≥3 de la bilirubine sanguine, et
- d’EI graves dus à une élévation des transaminases.3,4
La surveillance de la sécurité dans la période de suivi à long terme est en cours.4
Métabolisme et élimination de l'abémaciclib
Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination de l’abémaciclib.1
L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4.1
La moyenne géométrique de la clairance hépatique (CL) de l’abémaciclib était de 21,8 L/h (CV (coefficient de variance) = 39,8 %) et la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’abémaciclib chez les patients était de 24,8 heures (CV = 52,1 %). Après administration d’une dose orale unique de [14C] abémaciclib, environ 81 % de la dose a été excrétée dans les fèces et 3,4 % dans l’urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces était sous forme de métabolites.1
Etude monarchE
L’étude monarchE est un essai de phase 3, randomisé et en ouvert, comparant l’abémaciclib adjuvant à la dose de 150 mg deux fois par jour plus hormonothérapie (HT) à l’HT seule sur une durée de deux ans chez 5 637 patients atteints d’un cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux positifs (RH+), récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs (HER2-), avec atteinte ganglionnaire et à haut risque de rechute.
À la fin du traitement à l’étude, les patients ont poursuivi l’HT, sur décision du médecin, pour une durée totale de 5 à 10 ans, selon les indications cliniques.9
Références
1Verzenios [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Verzenios [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
3Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
4Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
5Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury
6Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.
7Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6
8Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
9Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
revue le: 13 avril 2023