L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs métabolites dans le foie principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4.1

La principale voie métabolique est la formation de

• N-déséthylabémaciclib (M2).1

Les autres métabolites comprennent

• l'hydroxyabémaciclib (M20)
• l'hydroxy-N-déséthylabémaciclib (M18), et
• un métabolite oxydatif (M1).1

M2, M18 et M20 sont des métabolites actifs avec une puissance similaire à celle de l'abémaciclib.1

Oui - L’administration concomitante d’abémaciclib et d’inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’abémaciclib. Chez les patients atteints d’un cancer avancé et/ou métastatique, l’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l’exposition plasmatique à l’abémaciclib et par 2,5 l’exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs libres.2

Les exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non exhaustive)

• clarithromycine
• itraconazole
• kétoconazole (à l'exception du kétoconazole topique, en raison de l'absorption systémique minimale des produits)3  
• lopinavir/ritonavir
• posaconazole or
• voriconazole.2

Éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.2

Oui, cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patientes traitées avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être surveillés de près.2

Oui - L’administration concomitante d’abémaciclib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % la concentration plasmatique de l’abémaciclib et de 77 % la concentration plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib et ses métabolites actifs libres selon l’AUC_0-∞. 2

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 incluant (liste non exhaustive)

• carbamazépine
• phénytoïne 
• rifampicine, ou
• millepertuis

doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité de l’abémaciclib.2 

L’interaction entre le lopéramide et l’abémaciclib n’est pas considéré comme cliniquement pertinente. L'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de lopéramide et d'une dose unique de 400 mg d'abémaciclib à des sujets sains a augmenté de 12 % l'AUC0-∞, avec une puissance relative ajustée, de l'abémaciclib et de ses métabolites actifs.1

Dans une étude clinique menée sur des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l’abémaciclib et l’anastrozole, le fulvestrant, l’exémestane, le létrozole ou le tamoxifène.1,2 

On ignore à l’heure actuelle si l’abémaciclib pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique et, par conséquent, il est conseillé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique d’ajouter une méthode de contraception barrière.2

L'abémaciclib n'a pas présenté d'interaction avec les ions métalliques fréquemment retrouvés dans les anti-acides, selon une étude in vitro qui a évalué le risque d'interaction entre l'abémaciclib et les ions métalliques (magnésium, calcium, fer, bismuth, zinc et aluminium) fréquemment retrouvés dans les anti-acides.1

En raison de la solubilité et des caractéristiques de liaison aux ions métalliques de l'abémaciclib, les anti-acides ne devraient pas affecter l'absorption orale de l'abémaciclib.1

Aucune étude clinique n'a été conduite pour évaluer l'impact des anti-acides, tels que les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons, sur l'absorption de l'abémaciclib. Toutefois, étant donné qu'une dose de 200 mg d'abémaciclib est soluble dans des solutions allant jusqu'à 6.8 de pH, il est peu probable que l'administration concomitante d'antiacide ait un effet sur l'absorption de l'abémaciclib et sur son exposition.1

l'administration concomitante d'une dose unique de 1000 mg de metformine avec une dose unique de 400 mg d'abémaciclib 

• a augmenté l'aire sous la courbe (AUC)_0-∞ de la metformine de 37 % 
• a augmenté la concentration maximale (C_max) de la metformine de 22%
• a réduit la clairance rénale de la metformine de 45 %, et
• a réduit la sécrétion rénale de la metformine de 62 %.

L’interaction n’a pas d’effet sur le débit de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l'iohexol et la cystatine C sérique.1

Il n’a été observé aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique (PK) des substrats des CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 ou du CYP3A4 et de l'abémaciclib, selon une étude clinique de phase I sur les interactions médicamenteuses. Des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé et/ou métastatique ont reçu un mélange de médicaments contenant 4 substrats sensibles des CYP, seuls ou en association avec l’abémaciclib.1,4

Ce mélange médicamenteux contenait 

• 0,2 mg de midazolam (CYP3A4)
• 10 mg de S-warfarine (CYP2C9)
• 30 mg de dextrométhorphane (CYP2D6), et
• 100 mg de caféine (CYP1A2).4
  

Les auteurs ont observé

• L’AUC_0-inf du midazolam était environ 13 % plus faible et la C_max était environ 15 % plus faible lorsque le midazolam était administré en association avec l’abémaciclib que lorsqu’il était administré seul
• Aucune différence significative n’a été observée dans la PK entre la S-warfarine et le dextrométhorphane lorsqu’ils étaient administrés en association avec l’abémaciclib, et
• L’AUC_0-inf de la caféine était 56 % plus élevée lorsque la caféine était administrée en association avec l’abémaciclib par rapport à une administration en monothérapie.4

Le non-respect des restrictions de caféine était mis en évidence dans les données avant et après l’administration du mélange médicamenteux, mais compte tenu de la variabilité des patientes en ce qui concerne l’AUC de la caféine, l’effet observé pour l’AUC_0-inf  de la caféine n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.4

L'abémaciclib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Les conséquences cliniques de cette découverte sur les substrats sensibles de la P-gp et de la BCRP sont inconnues.1

L’abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux OCT2 (OCT : transporteur de cations organiques) , les transporteurs MATE1et MATE2-K (MAT : protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines) à des concentrations atteignables à la dose recommandée approuvée. L'augmentation de la créatinine sérique observée dans les études cliniques avec l'abémaciclib est probablement due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine via OCT2, MATE1 et MATE2-K. 

L'abémaciclib et ses principaux métabolites à des concentrations cliniquement pertinentes n'inhibent pas les transporteurs d’absorption hépatique OCT1, le transporteur d’anions organiques (OAT) P1B1 et OATP1B3, ni les transporteurs d’absorption rénale OAT1 et OAT3.1

Dans une étude in vitro, l'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs ont régulé à la baisse l'ARN messager (ARNm) de divers isoformes de CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 et 3A5) et ont diminué les activités catalytiques des enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Les résultats ne se sont pas traduits par des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. L'absence d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives suggère que des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre la régulation négative des isoformes des CYP in vitro.4

L'abémaciclib et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats des transporteurs d'absorption hépatique OCT1, OATP1B1 ou OATP1B3.1