Trulicity® (dulaglutide)
L’ensemble des documents de référence pour Trulicity (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne
Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Existe-t-il un risque de pancréatite avec Trulicity® (dulaglutide) ?
Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés sous dulaglutide dans les essais cliniques. L'utilisation d'agonistes du récepteur du GLP-1 a été associée à un risque de développement de pancréatite aiguë.
Sommaire
- Combien de cas de pancréatite ont été rapportés dans le programme clinique du dulaglutide ?
- Pancréatite dans l’étude AWARD-11
- Pancréatite dans l’étude REWIND
- Pancréatite chez les patients pédiatriques prenant dulaglutide : étude AWARD-PEDS
- Pancréatite aiguë après initiation de dulaglutide : données de vie-réelle
Combien de cas de pancréatite ont été rapportés dans le programme clinique du dulaglutide ?
La sécurité pancréatique du dulaglutide a été étudiée dans une analyse intégrée de 4 études de phase 2 et 5 études de phase 3 regroupant 6005 patients ayant un diabète de type 2 (DT2).1
Dans cette analyse intégrée, un total de 203 évènements chez 151 patients a été adjudiqué. Une pancréatite a été confirmée chez 9 patients, dont
- 5 patients traités par dulaglutide
- 3 patients traités par sitagliptine, et
- 1 patient recevant le placebo.1
L'incidence des pancréatites aiguës était de
- 0,07 % pour le dulaglutide versus
- 0,14 % pour le placebo.
Des pancréatites aiguës et des pancréatites ont également été rapportées après commercialisation.2
Les 5 patients avec une pancréatite confirmée et traités par dulaglutide avaient des taux d'enzymes pancréatiques élevés à l'inclusion avant l'initiation du traitement par dulaglutide. 1
Pancréatite aiguë
Un événement a été considéré comme « pancréatite aiguë confirmée » si au moins 2 des 3 critères étaient remplis, à savoir
- une douleur abdominale supérieure sévère
- un taux sérique d'amylase et/ou de lipase ≥3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou
- des résultats d'imagerie indiquant des changements inflammatoires dans le parenchyme pancréatique.1
Les limites des références normales utilisées pour l’évaluation des enzymes pancréatiques étaient les suivantes
- 0 à 60 unités/L pour la lipase
- 13 à 53 unités/L pour l’amylase pancréatique, et
- 20 à 112 unités/L pour l’amylase totale.1
Parmi les 9 patients avec une pancréatite adjudiquée, 7 d'entre eux avaient une pancréatite aiguë dont
- 3 patients sous dulaglutide
- 3 patients sous sitagliptine, et
- 1 patient recevant le placebo.1
Le type de pancréatite était indéterminé chez 1 des patients patients traités par dulaglutide. Dans le cadre de l'analyse des données, ce cas a été catégorisé comme étant une pancréatite "aigue". L'évaluation des facteurs de risque de pancréatite aigue a montré que ce patient présentait une cholélithiase.1
Les taux d'incidence de pancréatite aiguë, ajustés en fonction de l'exposition au produit, étaient de
- 0,85 patients/1,000 patient-année dans le groupe dulaglutide
- 4,71 patients/1,000 patient-année dans le groupe sitagliptine, et
- 3,52 patients/1,000 patient-année dans le groupe placebo.1
Pancréatite chronique
Il y a eu 2 évènements de pancréatite chronique chez des patients traités par dulaglutide.
Le taux d'incidence de pancréatite chronique, ajusté en fonction de l'exposition au produit était de 0,57 patients/1,000 patient-année dans le groupe dulaglutide.1
Pancréatite dans l’étude AWARD-11
L'essai AWARD-11 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, en bras parallèles, qui a évalué l'efficacité et la sécurité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg par rapport au dulaglutide 1,5 mg, en association à la metformine chez des patients ayant un diabète de type 2.3,4
De l'inclusion à la semaine 52 (critère final d'évaluation), 6 pancréatites (toutes aiguës) ont été confirmées par adjudication.4
Une pancréatite a été rapportée chez
- 0,2% (1 des 612) des patients du bras dulaglutide 1,5 mg
- 0,3% (2 des 616) des patients du bras dulaglutide 3 mg, et
- 0,5% (3 des 614) des patients du bras dulaglutide 4,5 mg.4
Il est important de noter qu’un patient prenant le dulaglutide 4,5 mg avec un cas confirmé de pancréatite aiguë, avait des antécédents de pancréatite non signalés à l’inclusion de l’étude ce qui aurait exclu ce patient de l’étude.4
Pancréatite dans l’étude REWIND
L’étude REWIND est une étude de survenue des évènements cardiovasculaires, de phase 3, randomisée, en double aveugle, évaluant la sécurité cardiovasculaire (CV) du dulaglutide.5
L’étude a évalué l’effet du dulaglutide 1,5 mg par semaine sur la survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs (MACE-3 : critère composite de décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal) et sur la survenue d’autres événements indésirables graves, comparée au placebo, en ajout au traitement « standard », chez des patients diabétiques de type 2 âgés de 50 ans et plus, avec une maladie CV établie et/ou présentant des facteurs de risque.5
Dulaglutide 1,5 mg a réduit de manière significative la survenue d’évènements cardiovasculaires majeurs (MACE 3) comparé au placebo (HR = 0.88 [IC à 95% : 0,79-0,99]; p = 0,026), démontrant une diminution des évènements CV et montrant une sécurité d’emploi dans une population qui incluait une majorité de patients en prévention CV primaire (sans antécédent d’évènement CV).5
Le nombre d’événements indésirables préspécifiés, comme la pancréatite, ne différait pas de façon significative entre les groupes sous dulaglutide et sous placebo (Pancréatite aiguë dans l'étude REWIND avec dulaglutide ).5
|
Dulaglutide |
Placebo |
valeur P |
Pancréatite aiguëa |
23 |
13 |
0,11 |
Imagerie et enzymes b |
4 |
3 |
0,71 |
Imagerie, enzymes et symptômes c |
4 |
3 |
0,71 |
Abréviation: REWIND = Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes.
aBasé sur la première apparition d'une pancréatite aiguë diagnostiquée sur la base d'au moins 2 des 3 critères diagnostiques incluant présence de symptômes, élévation des enzymes pancréatiques et imagerie pancréatique anormale.
bSous-groupe de patients atteints de pancréatite aiguë qui présentaient à la fois une élévation des enzymes pancréatiques et une imagerie pancréatique anormale.
cSous-groupe de patients atteints de pancréatite aiguë qui présentaient à la fois une élévation des enzymes pancréatiques, une imagerie pancréatique anormale et des symptômes.
Pancréatite chez les patients pédiatriques prenant dulaglutide : étude AWARD-PEDS
L’étude AWARD-PEDS était une étude de phase 3, randomisée et contrôlée versus placebo, qui a évalué l’efficacité et la sécurité du dulaglutide aux doses de 0,75 mg et 1,5 mg chez des patients pédiatriques, âgés de 10 à 17 ans, ayant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé malgré un régime alimentaire et une activité physique, avec ou sans metformine et/ou insuline basale.6
Dans l’étude AWARD-PEDS, les patients recevant du dulaglutide ont présenté des variations moyennes plus importantes des taux d’enzymes pancréatiques, de l’inclusion à la semaine 26, par rapport aux patients recevant un placebo. (Variation moyenne des enzymes pancréatiques, de l'inclusion à la semaine 26 dans AWARD-PEDS).6
Paramètrea |
Dulaglutide poolé |
Dulaglutide 1,5 mg |
Dulaglutide 0,75 mg |
Placebo |
Amylase pancréatique, UI/L |
2.3 |
2.9 |
1.8 |
0.6 |
Lipase, UI/L |
4.1 |
3.9 |
4.4 |
2.2 |
aData presented as mean change from baseline.
Il n'y a pas eu de cas rapporté de pancréatite dans dans AWARD-PEDS.6
Pancréatite aiguë après initiation de dulaglutide : données de vie-réelle
Une étude de sécurité post-autorisation internationale (PASS) a été menée pour évaluer l'incidence de la pancréatite aiguë au cours des 12 premiers mois suivant l'initiation du dulaglutide chez les patients ayant un diabète de type 2. Au total, 21 907 nouveaux utilisateurs de dulaglutide ont été identifiés (2015-2019) à partir de bases de données électroniques de soins de santé en Allemagne ((Leibniz Institute for Prevention Research and Epidemiology [BIPS]), aux Pays-Bas (PHARMO), en Italie (CASERTA) et en Angleterre (Drug Safety Research Unit [DSRU]). Environ 60 % d'entre eux ont eu un suivi complet de 12 mois.7
Un total de 30 cas de pancréatite aiguë (BIPS, n=22; CASERTA, n=2; DSRU, n=6) ont été indentifiés au cours du suivi.
L’estimation globale du risque de pancréatite aiguë (sans antécédent de pancréatite aiguë) au cours des 12 premiers mois de traitement dans la cohorte combinée était de 0,1 % (IC à 95%; 0,1-0,2%).7
L'estimation du risque est restée inchangée après évaluation pour les patients avec ou sans antécédents de pancréatite aiguë (données DSRU uniquement).7
Le risque de développer une pancréatite aiguë était plus élevé chez les
- fumeurs (odds ratio [OR]=3,9), et
- patients avec des antécédents de calculs biliaires, de coliques biliaires ou de cholécystite (OR=4,8).7
Les patients ayant un diabète depuis >10 ans présentaient un risque plus faible de pancréatite aiguë que ceux dont la durée du diabète était < 4 ans (OR=0,3).7
Les résultats de cette analyse doivent être interprétés avec prudence en raison de l'hétérogénéité des sources de données.7
Références
1Nauck MA, Frossard JL, Barkin JS, et al. Assessment of pancreas safety in the development program of once-weekly GLP-1 receptor agonist dulaglutide. Diabetes Care. 2017;40(5):647-654. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0984
2Trulicity [résumé des caractéristiques du produit]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
3Frias JP, Nevárez Ruiz L, Li YG, et al. Efficacy and safety of higher dulaglutide doses (3.0 mg and 4.5 mg) when added to metformin in patients with type 2 diabetes: a phase 3, randomized, double-blind, parallel arm study (AWARD-11). J Endocr Soc. 2020;4(suppl 1):A1036. Endocrine Society abstract OR26-08. https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.2057
4Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et al. Efficacy and safety of dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg versus dulaglutide 1.5 mg in metformin-treated patients with type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021;44(3):765-773. https://doi.org/10.2337/dc20-1473
5Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
6Arslanian SA, Hannon T, Zeitler P, et al; AWARD-PEDS Investigators. Once-weekly dulaglutide for the treatment of youths with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2022;387(5):433-443. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204601
7Davies M, Hazell L, Dhanda S, et al. Incidence of acute pancreatitis among dulaglutide initiators: Results from a multi-country post authorization safety study (PASS). Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2020;29(SUPPL 3):475-476. https://doi.org/10.1002/pds.5114
revue le: 02 août 2023